06
2019年第03期
总第87期
2019
“病”临城下
化疗、放疗、手术、靶向药
传统疗法已经丢盔卸甲
“T”家军
抵御肿瘤细胞的最后一道防线
拿起免疫武器,背水一战
P36 公子运文:数字江湖里的一柄“文脉神剑”
P48 决定性的报告 P54 蚂蚁雄兵落巢高桥 排阵教育助推双创
06
2019年第03期
总第87期
2019
“病”临城下
化疗、放疗、手术、靶向药
传统疗法已经丢盔卸甲
“T”家军
抵御肿瘤细胞的最后一道防线
拿起免疫武器,背水一战
P36 公子运文:数字江湖里的一柄“文脉神剑”
P48 决定性的报告 P54 蚂蚁雄兵落巢高桥 排阵教育助推双创
预见科技创新“风向标”
以“科技达沃斯”为目标的2019浦江创新论坛,于5月24日至26
日在上海浦东举行,150余位科技界、产业界、学术界等国内外演
讲嘉宾,在黄浦江畔,描绘全球科创新愿景,预见下一个十年的科
学技术、科技政策趋势,启迪一场思想盛宴。
全国首个人工智能创新应用先导区——“上海(浦东新区)人工智
能创新应用先导区” 5月21日启动建设,将打造张江、金桥、临港
等人工智能特色产业集聚区,以及世博、陆家嘴、张江、金桥、临
港等人工智能特色应用示范区。雄厚的产业基础、丰富的应用场景
和科创资源集聚是浦东新区发展人工智能产业的基础优势。
让论坛为桥梁,以先导区为试点,一江春水涟漪,终将汇聚成全球
科创的浪潮。
2
06 / 2019
主编
李晓亮
编辑部主任
王 旗
编辑/记者
闻 夏
卓 尔
高晓燕
吴 迪
龚 雨
金奕彤
步生莲
美术编辑
施 展
熊万叶
郑勤韬
摄影
睿 宁
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3
有人说,免疫治疗是人类抵抗肿瘤的最后一道防线。
这话没错。免疫疗法的发展,是人类科学史上的重大进步,有望
彻底改变肿瘤传统的手术、放化疗及分子靶向治疗格局,成为防止癌
症复发和转移的中坚。
CAR-T和PD-1是目前免疫疗法中最成熟的两种,正在从科学问
题走向产业化,目前已经有不少药物成功突破并获批上市。能否真正
成为人类治疗癌症的新钥匙,值得期待。
但,路还有很长。
对于CAR-T企业来说,这些年并不平静。政策是企业发展的风
向标,一放就乱,一收就死的局面依然持续。特别是摇摆不定的“双
轨制”监管,更是给这个领域带来了诸多不确定性。企业能否冷静下
来,自练内功,打造产品标准,保证安全性、有效性?是个考验。而
在专业领域,血液瘤虽然已经突破,但靶点单一,企业扎堆,实体瘤
还未攻克,通用性CAR-T细胞还未成熟,工艺还需探索……
对于PD-1企业来说,市场已经进入全球竞争的红海。“得适应症
者得天下”。在国际上,“O药”和“K药”获得了11种肿瘤的适应
症,包括非小细胞肺癌这样的患者数量庞大的大适应症,而国内产品
目前还只是获批黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等患者人群较少的适应症。
包括君实生物在内的“国产F4”和“O药”“K药”正面相遇,未来的
市场走向还未可知。
免疫疗法是朝阳产业中的朝阳产业,更是资本逐鹿的角力场。我
们期待和布局的同时,不妨冷静点。
风物长宜放眼量。
风物长宜放眼量
本刊编辑部
Preamble 卷首语
4
御
“病”临城下
传统疗法已经丢盔卸甲
“T”家军
拿起免疫武器,背水一战
活体药物还是医疗技术?
18
免疫治疗如此多娇,
引无数英雄竞折腰?
30
Contents 目录
Front Page 锋面策划
24
T细胞扛鼎,PD-1单
抗诸侯的春秋战国
12
肿瘤免疫:撬动癌症治
疗的“支点”
10
5
Contents
目录
大调研
Suggestions
做好新兴产业这道主菜 44
浦东还欠一把“产融合作”的薪柴
决定性的报告
科评案例
Case Study 48
蚂蚁雄兵落巢高桥排阵教育助推双创
产业园区
Industrial Park 54
钒钛智能徐可:同一个圈子,不同的人生
我为创业狂
Crazy Work 62
40 乐活
Lohas
国色青·花
中文堪称全球语言里最没有“模式”可循
的语言。要用算法来模拟人的语言逻辑,
不但需要统计学、数学等计算机科学的支
持,更需要理解语言学,并熟知语言在各
行各业的应用范式等。而对于陈运文来
说,越是有挑战的事,才越有挑战的意
义。
“一群蚂蚁改变中国教育”是“蚂蚁计
划”的核心梦想。落地高桥给创业者一个
家,排阵双创为教育创业者的梦想“买
单”,聚焦产业、联姻长三角、推动国际
教育“双创”……一种可复制推广的教育
生态模式正在形成。
人物
Talent 36 公子运文:数字江湖里的一柄“文脉神剑”
专栏
Column
64 励志鸡汤,再来一碗?!
1988年、2014年,人们分别在景德镇挖
掘出一批青花,定睛一看,大吃一惊:风
雨如晦中,她竟依然“绚烂多姿”——像
是流落民间的公主,饱受颠沛之苦后,只 在那门后,冷冷地瞧一眼这炎凉世态……
全球规模最大、种类最全、功能最强的光子大科学设施集群全面建设;
我国首次自主研制的大飞机C919飞上蓝天;
重大原创新药“GV-971”完成临床试验并申请上市,有望结束16年来
全球没有一款治疗阿尔茨海默症新药上市的历史;
首台国产一体化PET/MR、首个国产心脏起搏器、首个国产血流导向
装置相继获准上市,细胞治疗、高端医疗装备等领域已达到国际领先水
平……
6
Special Report 特别报道
奋斗5年! 上海足迹 浦东烙印
2014年5月,习近平总书记作出
上海“要加快向具有全球影响力的科
技创新中心进军”的重要指示。五年
来,上海举全市之力深入推进科创中
心建设,面向国家重大战略,面向世
界科技前沿,面向经济社会主战场,
在强化原始创新、关键核心技术突
破、科创中心功能承载区等方面获得
重大进展。浦东张江被多次提到,是
上海科创五周年进程中不可忽视的浦
东印记。
强化原始创新
系统布局张江实验室
2017年9月、2018年5月,先后
挂牌成立了张江实验室和上海脑科学
与类脑研究中心,其目标是依托集成
电路、生命科学等上海优势领域,组
7
Special Report
特别报道
建代表国家最高水平,集突破型、引
领型、平台型为一体的国家实验室。
稳步建设张江药物实验室等专业
实验室。积极建设李政道研究所、复旦
张江国际创新中心、上海交大张江科学
园、国际人类表型组创新中心、朱光亚
研究院等一批创新机构和平台。
硬X射线、软X射线、超强超短
激光、上海光源二期等设施建设进展
顺利。其中,硬X射线装置是我国建
国以来单体投资额最大的科技基础设
施(投资额超过100亿元),以上在
建设施与此前已建成的上海光源、活
细胞成像、神光等设施,共同在张江
组成了全球规模最大、种类最全、功
能最强的光子大科学设施集群,有力
地提升了我国在光子领域的国际话语
权。
瞄准关键核心技术
持续发力中国芯
全力以赴打造集成电路创新高
地。上海发挥在集成电路领域起步和布
局早、综合技术水平高的优势,不断整
合资源、加大投入、完善产业链,目前
已覆盖设计、制造、封装测试、装备材
料等各环节,形成了一批国内龙头企业
和有潜质的独角兽企业。
基础研究领域,拥有复旦大学、
中科院微系统所等一批高水平研究机
构以及国内唯一的集成电路国家重点
实验室。设计领域,紫光展锐的手机
基带芯片市场份额已位居世界第三,
张江集成电路设计园全面启动建设。
制造领域,中芯国际、华虹集
团这两家浦东企业的年销售额在国内
位居前两位。封装测试领域,安靠、
日月光均为世界前列的封装测试供应
商。装备材料领域,中微、上微、新
昇均处于国内领先水平。
浦东张江也是上海集成电路产业
链最完备,综合技术水平最先进,自
主创新能力最强的地方。上海集成电
路研发中心、国家集成电路创新中心
以及微技术工业研究院……从设计、
测试、封装、制造,张江科学城拥有
8
Special Report 特别报道
强大自主研发能力。
2018年,华力二期12英寸先进生
产线建成投片。这条坐落于浦东康桥
的生产线是目前国内工艺最先进的大
规模生产线,是目前国内单体净化厂
房面积最大的代工生产线,是国内同
期在建的12英寸生产线中建设速度最
快的项目。
创新药迎来爆发期
生物医药企业崛起
打造生物医药产业研发高地。重
大原创新药“GV-971”已完成临床
试验并申请上市,有望填补16年全球
阿尔茨海默症药物市场的空白。中科
院在沪布局药物创新研究院、G60脑
智科创基地、传染病免疫诊疗技术协
同创新平台等高水平研究基地。联影
获批首台国产一体化PET/MR,创领
获批首个国产心脏起搏器,微创获批
首个国产血流导向装置。
五年来,上海生物医药产值从近
2500亿元增长到3434亿元,年均增长
9.9%。生物医药产业的增长速度和行
业利润率,在上海战略性新兴产业中
位居前列。目前,上海在生命科学、
药学、化学等领域,已集聚一批具备
国内领先水平的科研院所,拥有一支
9
Special Report
特别报道
面向国际前沿的科
学家队伍,该领域仅两院院士就有64
位。生物医药产业总体处于全国领先
水平,研发创新能力领跑全国,细胞
治疗、高端医疗装备等领域已达到世
界领先水平。
2018年,浦东生物医药产业规模
达到672亿元,同比增长12.7%。其中
制造业规模以上工业产值达到548亿
元,占全市46.6%,同比增长16.2%,
成为新区工业发展的一个亮点。全市
获批4个新药证书全部来自新区,其中
一类新药2个。同时药品上市许可持有
人制度、医疗器械注册人制度试点取
得突破,包括直观复星、药明奥测等
重大项目落地。
聚焦世界科创中心
张江科学城蓝图显现
为了更好支撑科创中心建设,
2017年,上海发布《张江科学城建
设规划》。按照张江管理体制调整后
“张江事、张江办结”的原则,加
快建设硬X射线装置等一批大科学设
施、国家电网上海能源互联网研究院
等一批创新转化平台、张江科学会堂
等一批城市功能项目、技创公园等一
批设施生态项目、华大半导体等一批
产业提升项目,首轮涉及的73个“五
个一批”项目已全面开工,其中32个
项目已完工。
张江科学城所属的国家实验室片
区等8个重点区域,规划调整有序推
进。推动张江实验室总部研发大楼、
绿谷全球糖类科学研发中心、ABB机
器人项目、上海生物医药产业创新基
地等约80个新一轮重点项目的规划建
设。推动与上海自贸试验区“双自联
动”,与临港地区“双区协同”,与
陆家嘴金融城“双城辉映”。
如今,张江科学城正朝着“科学
特征明显、科技要素集聚、环境人文
生态、充满创新活力”的世界一流科
学城加快迈进。
采血
T细胞分离
插入CAR基因
PD-1
PD-L1
癌细胞配体和T细胞的PD-1蛋白“握手”,使T细胞休眠
针对“握手”进行干扰,使T细胞复苏 T细胞杀灭癌细胞
回输
激活、扩增和质控
CAR-T
T细胞
癌细胞
PD-1
“病”临城下
化疗、放疗、手术、靶向药
传统疗法已经丢盔卸甲
“T”家军
抵御肿瘤细胞的最后一道防线
拿起免疫武器,背水一战
12
锋面策划
FRONT
PAGE
肿瘤免疫:撬动癌症治疗的“支点”
“100多年来,科学家一直试图
让免疫系统参与抗击癌症的斗争。在
两位获奖者的开创性发现之前,仅有
有限的临床研发。而检查点治疗现在
已经彻底改变了癌症治疗方法,从根
本上改变了我们对癌症治疗方式的看
法。”在诺贝尔奖官网上,有这么一
段话用来描述2018年诺贝尔生理学
或医学奖获得者美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑的贡
献。
癌症,是目前导致人类死亡的主
要原因之一。从手术到放疗和化疗,
人们在寻找治疗癌症、对抗肿瘤的路
上从未停歇。而肿瘤免疫疗法的出
现,将彻底改变癌症治疗方法,从根
本上改变我们对癌症治疗方式的认
知。2013 年,肿瘤免疫疗法还被《科
学》杂志评为年度最重要的科学突
破。
科学,总是伴随着偶然发现。肿
瘤免疫治疗一百余年来从配角已逐渐
变成主角,未来或将彻底改变肿瘤传
统的手术、放化疗及分子靶向治疗格
局,成为替代传统治疗方法,防止癌
症复发和转移的中坚。
肿瘤免疫的先行者:CAR-T与
PD-1/L1
美国外科医生威廉
·科利是全
世界第一个尝试利用人体免疫系统
来治疗癌症的人,被称为“免疫疗
法之父”。1891年,在外科的实践
过程中,他发现某个被链球菌感染的
病人,肿瘤肉瘤反而越来越小。他意
识到,这可能是一种全新的治疗肿瘤
的方法,于是他用灭活细菌制成的
“Coley(科莱)毒素”,取得部分
效果,肿瘤免疫治疗的萌芽由此而
生。
1928年放疗问世,1943年化疗出
现,科莱毒素疗法一度归为沉寂,直
到20世纪70年代末才重新受到重视。
科学家们经过长达一个多世纪的不懈
探索,终于在癌症免疫治疗领域取得
了一系列里程碑式的进展。
免疫系统是保证人体不受病毒、
细菌等病原体侵害的“天然屏障”,
主要依靠B淋巴细胞和T淋巴细胞。B
文 / 龚雨
肿瘤细胞之所以
能
逃
脱免疫系统的追杀,
是因为它比其他病原
体难搞定得多。一方
面,肿瘤细胞懂得伪
装自己,另一方面,
肿瘤细胞可以抑制免
疫系统,进而逃避免
疫系统的监视和捕
杀。
13
锋面策划
FRONT
PAGE
14
锋面策划
FRONT
PAGE
DC-CIK、NKT、NK、DC等多种类
型,发展前途千差万别。其中发展最
成熟的就是嵌合抗原受体T细胞技术
(CAR-T),CAR-T治疗血癌已经
有两款产品在美国上市,TCR-T治疗
滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤,已经有初
步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、
NK、DC等无需基因改造的、非特异
性的肿瘤免疫细胞治疗,基本证明无
效。魏则西用的就是这类无效的细胞
疗法。
免疫细胞治疗技术的关键,就是
通过体外基因改造,提高T细胞识别
和杀伤肿瘤细胞的能力。1998年,攻
克艾滋病感染的临床科学家Carl June
注意到,艾滋病毒可以直接感染T细
胞并在体细胞里生存。于是他对艾滋
病毒进行改造,并装上了一个能识别
肿瘤细胞,同时激活T细胞杀死肿瘤
细胞的嵌合抗原受体(CAR),成功
把CAR导入T细胞里。
简单来说,CAR-T治疗过程为首
先从病人外周血中分离淋巴细胞T细
胞,通过基因载体将肿瘤抗原特异性
CAR基因转导入T细胞,生成CAR-T
细胞,经体外扩增达到一定数量后,
再静脉回输给患者。由于被转录的
CAR具有基因编辑的功能,回输的
CAR-T可以特异性结合癌症细胞,从
而达到靶向治疗的作用。由于CAR-T
细胞中加入促进T细胞增殖与活化的
基因序列,能保证T细胞进入体内后
还可以增殖,可以长期在体内存活,
使患者具有长期的免疫功能。
然而,看似风光无限的CAR-T
疗法,实际上只是免疫治疗“登月计
划”的一小步。作为科学发展史上少
数应用赶超研究的领域之一,CAR-T
疗法还面临着很多挑战。
统计全球CAR-T临床试验数量,
2015年仅有约70项,到2019年时已超
CAR-T疗法需要分离肿瘤患者体内的T细胞,在体外进行人工改造并大量扩增
免疫细胞治疗技术的
关键,就是通过体外
基因改造,提高T细
胞识别和杀伤肿瘤细
胞的能力。
细胞像是免疫系统的眼睛,可以产生
抗体特异性识别它的抗原,而T细胞
可以直捣黄龙,杀伤肿瘤。
肿瘤细胞之所以可以逃脱免疫系
统的追杀,是因为它比其他病原体难
搞定得多。一方面,肿瘤细胞懂得伪
装自己,另一方面,肿瘤细胞可以抑
制免疫系统,进而逃避免疫系统的监
视和捕杀。也就是说,肿瘤细胞既可
以蒙蔽T细胞的“双眼”,又可以降
低T细胞的“战斗力”。
针对肿瘤细胞的这两个特性,科
学家们研究出肿瘤免疫治疗方法,其
基本策略是借助人体自身的免疫系统
清除肿瘤细胞。目前的癌症免疫疗法
主要分为四大类:过继细胞疗法、免
疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活
剂与癌症疫苗。其中发展最快的是过
继细胞治疗和免疫检查点抑制剂。
过继细胞治疗的策略是将肿瘤细
胞的特征“告诉”免疫细胞,让免疫
细胞精准靶向肿瘤细胞。比如正在如
火如荼进行的 CAR-T 治疗,其基本
操作是分离肿瘤患者体内的 T 细胞,
在体外进行人工改造(使 T 细胞特
异性识别肿瘤细胞)并大量扩增,改
造后重新输入患者体内,从而实现靶
向清除肿瘤细胞的目的。针对肿瘤细
胞会抑制免疫系统的特点,免疫检查
点抑制剂的策略是通过药物解除这种
抑制作用,使得免疫细胞正常工作,
进而清除肿瘤细胞,也就是熟知的
PD-1/PD-L1抗体药物。
两种思路,都成为目前肿瘤治疗
领域最耀眼的“明星”。
免疫细胞治疗:从血液瘤到实体
瘤还有很长路要走
因为2016年的“魏则西事件”,
人们才对免疫细胞治疗有了基本认
知。区别于干细胞治疗,免疫细胞
治疗分为CAR-T、TCR-T、CIK、
15
锋面策划
FRONT
PAGE
过300项,但大部分的靶点还是集中
于急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋
巴瘤等血液瘤,尤其以CD19为主,在
300多个临床试验中,有40%是CD19
靶点。全球已上市的两款CAR-T产
品均为CD19靶点,后发企业出于减少
药物研发失败风险的考虑,也都纷纷
从该靶点入手,因而相同靶点扎堆严
重。但实际上,实体瘤占所有肿瘤的
90%以上,攻破实体瘤才是CAR-T领
域目前最大的挑战。在血液瘤中称霸
一方的CAR-T技术,为什么在实体瘤
领域这么难?
上海市肿瘤研究所研究员、科济
生物创始人及首席科学官李宗海博士
是国内CAR-T研究的开拓者。李宗海
介绍说,和血液瘤相比,实体瘤的治
疗难度要大很多。实体瘤内部结构复
杂且致密,CAR-T细胞要到达肿瘤细
胞,需要穿过细胞外基质,再克服免
疫抑制微环境,当CAR-T细胞到达肿
瘤时,数量和活性已经减低。“如果
把血液瘤比喻成散兵游勇,实体瘤就
是有组织的黑社会团伙。CAR-T细胞
通过静脉给药,显然很容易找到血液
肿瘤细胞,而要找到实体瘤并且打入
其内部,显然挑战很大。此外,在黑
社会内部打歼灭战和持久战,又是另
一个挑战。”
值得一提的是,2010年,当时在
上海市肿瘤研究所担任研究员的李宗
海带领团队正式开展CAR-T疗法的
研究,于2014年在全球第一个验证了
GPC3蛋白是理想的肝癌治疗靶点。
今年1月,科济生物在研产品GPC3靶
向的CAR-T细胞用于治疗晚期肝细
胞癌的临床试验申请通过国家药监局
的默示许可——这也是我国首个用于
治疗实体瘤的CAR-T细胞药物临床试
验许可,为肝癌治疗打开了一扇新的
大门。
月,赛尔基因(Celgene)以90亿美
元并购了巨诺(JUNO);2018年9
月,罗氏以7.58亿美元收购英国Tusk
Therapeutics;此外,葛兰素史克
(GSK)通过与Adaptimmune、
Bluebird启动合作布局CAR-T
管线,医药界老大辉瑞也通过与
Cellectis、Allogene的授权、小股
份持有等方式进入市场。
文中提到的这几家国际公司都
是细胞疗法的中坚力量:其中,英
国Tusk Therapeutics正在研发可
以消除调节性T细胞的抗体药物,其
主要项目的靶点为CD25与CD38。
Adaptimmune公司打造了独特
SPEART细胞平台,能通过对T细胞的
改造,靶向和摧毁包括实体瘤在内的
多种恶性肿瘤。Cellectis与Allogene
都是细胞疗法领域的新锐企业,前者
开发基于基因编辑的同种异体CAR-T
细胞疗法,后者是前凯特高管的创
业项目,正在开发一种“off-theshelf”CAR T细胞疗法候选药物。
与此同时,国内药明康德与巨诺
合作成立了药明巨诺,复星医药与凯
特合作成立了复星凯特,西比曼与诺
华宣布达成战略许可和合作协议,南
京传奇与强生旗下杨森签订全球合作
协议。在这个新兴领域,中国企业表
现活跃,国内宣布开展CAR-T研究的
药企一度达到百家以上。
市场方面,Kymriah的销量在
2018年第一季度只有1200万,但到
2019年第一季度已经涨到了4500万。
随着Kymriah获批国家和适应症的进
一步拓展,未来其业务量预计会进一
步增加。而Yescarta2018年全年达到
了超2.5亿美元的销售额,其2018年
第一季度的销售额已经达到4000万美
元,但到2019年第一季度涨到了9600
万美元,2018年全年达到了超2.5亿美
“如果把血液瘤比喻
成散兵游勇,实体瘤
就是有组织的黑社会
团伙。CAR-T细胞
通过静脉给药,显然
很容易找到血液肿瘤
细胞,而要找到实体
瘤并且打入其内部,
显然挑战很大。此
外,在黑社会内部打
歼灭战和持久战,又
是另一个挑战。”
16个获批临床项目,张江占了9个
2017年,诺华和凯特的两款
CAR-T产品Kymriah和Yescarta先后上
市,引发了全球CAR-T产业的热潮。
除了这两大巨头,其他公司也纷
纷入局。2017年8月,吉利德以120亿
美元并购了凯特(Kite);2018年3
上海市肿瘤研究所研究员、科济生物创始人及
首席科学官李宗海博士是国内CAR-T研究的
开拓者
16
锋面策划
FRONT
PAGE
元的销售额。市场前景可见一斑。粗
略估计,目前全球专注于CAR-T疗法
的公司总市值为300到500亿美元。
据不完全统计,围绕整个细胞治
疗上下游产业链的企业在张江科学城
超过50家,包括复星凯特、恒润达
生、优卡迪、西比曼等国内一流企
业。其中,细胞治疗研发企业超过20
家,试剂、设备、耗材、细胞培养基
等细胞装备企业超过15家,相关细胞
应用评估、基因检测企业超过15家。
目前,全球上市的两个CAR-T
产品,其所属公司——诺华和凯特都
布局在张江;截至2019年6月份,在
已经批准临床试验的13个细胞治疗
CAR-T项目中,张江占了近一半。
聚集产业集群优势,张江正在规
划建设细胞产业园,整合产业相关资
源并推动细胞研究领域取得关键性、
突破性原创技术,推进相关产品尽快
上市并参与国内国际竞争,逐步形成
集存储、研发、生产、运输、治疗、
装备于一体的细胞治疗全产业链。根
据规划,到2030年,张江细胞产业园
要建设成为中国细胞产业核心区、世
界一流细胞产业科技创新中心,力争
相关产值超过500亿元。
可以预见,随着不久后CAR-T产
凋亡。
总的来说,肿瘤细胞高表达 PDL1、PD-L1 与 T 细胞表面的PD-1
结合,进而抑制了 T 细胞的功能。因
此,只需要阻断 PD-L1 和 PD-1 的
结合,就可以解除肿瘤细胞对免疫细
胞的抑制作用,使得 T 细胞可以正
常杀伤肿瘤细胞。无论是从癌细胞的
PD-L1下手开发PD-L1抑制剂,还是
从T细胞的PD-1下手开发PD-1抑制
剂(以O药、K药为首),都可以在一
定程度上实现目的。
2015 年,90岁高龄的美国前总
统吉米·卡特罹患恶性黑色素瘤合并
脑转移。幸运的是,卡特总统在接受
了包括免疫治疗在内的综合治疗后,
奇迹般地“临床治愈”。他所使用的
就是早在2014年获FDA批准、由默
沙东研发的用于治疗晚期黑色素瘤的
派姆单抗(简称K药)。在此之前,
2014年百时美施贵宝公司研发的纳武
单抗(简称O药)是全球首个上市的
PD-1抑制剂。
2017年5月,K药革命性地被批准
上市用于治疗微卫星不稳定性高的实
体瘤,这是 FDA 批准的首款不依照
肿瘤来源,而是依照生物标志物进行
区分的抗肿瘤疗法,成为第一个真正
品纷纷获批上市,一场跨国巨头与本土
药企、自主研发企业与巨人肩膀上的合
资企业之间的硝烟很快就会点燃。
PD-1抑制剂
让肿瘤“异病同治”成为可能
治疗肿瘤的路径有很多种,和
CAR-T不一样,在PD-1/PD-L1的
治疗思路里,T细胞之所以能识别癌
细胞,是因为它能释放免疫受体蛋
白,比如程序性死亡受体-1(PD1),这种蛋白质就像一道安检闸
门,健康细胞才能安全通过,癌细胞
不能。通过这道门的关键就是要找到
“锁孔”并开锁。PD-1上的“免疫检
测点”就是那个锁孔,正常细胞具备
“表面蛋白质”这把“钥匙”,通过
与PD-1匹配以“通过安检”,开锁通
行,而打不开锁的癌细胞也能马上被识
别出来被消灭。PD-1这种精妙的识别
机制于1992年由日本免疫学家本庶佑
(TasukuHonjo)发现。本庶佑也因
此在2018年获得诺贝尔生理或医学奖。
肿瘤细胞之所以能逃过T细胞的
识别,是因为它表面有一把伪造的钥
匙:PD-L1配体,会干扰T细胞对癌
细胞的识别,抑制T细胞的增殖和激
活,进而抑制免疫系统,导致T细胞
科济生物于2014年在全球第一个验证了GPC3蛋白是理想的肝癌治疗靶点
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差异,无论国产还是进口,PD-1抑制
剂都无法“一招鲜,吃遍天”。
2018年,公开研报显示,国内
抗PD-1单抗市场规模预计超过460
亿元。由此看来,这一庞大市场能够
容纳多个重磅产品,这也造就了国内
PD-1市场群雄逐鹿的局面。目前,
包括君实、信达、恒瑞和百济这几个
头部玩家在内,国内共有23款国产
PD-1/PD-L1在研发。
事实上,在绝大多数、未经挑选
的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂
的有效率,其实并不高,只有10%-
30%左右。通过联合治疗,把原来不
适合PD-1抑制剂治疗的病人,转化为
可以从中获益的人群,并且还可以解
决耐药性的问题,这是绝大多数PD-1
企业都在走的路。
目前,PD-1抑制剂联合化疗,已
经被批准用于晚期非小细胞肺癌一线
治疗;在晚期小细胞肺癌、三阴性乳
腺癌一线治疗中,三期临床试验已经
成功,不久就会正式批准上市。PD-1
抑制剂联合放疗,在肺癌、恶性黑色
素瘤等肿瘤中,也已有不错的数据。
此外,PD-1抑制剂联合靶向药、溶瘤
病毒、个性化肿瘤疫苗以及CAR-T等
新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗,都
已有所进展。
从免疫治疗联合用药与传统药物
对晚期黑色素瘤存活率的影响数据可
以看出,使用了免疫治疗的患者存活
率远远大于普通治疗,其中1年存活率
由17.6%提升到了94%,2年存活率由
5.9%提升到了88%,免疫治疗与传统
治疗联合能够大幅提高肿瘤患者的存
活率。
经历100多年曲折发展,长夜将
尽,未来可期。免疫细胞治疗技术这
个未来肿瘤市场的超级明星,成为撬
动癌症治疗的新“支点”。
意义上的广谱抗癌药。
传统的肿瘤药物,多是针对全身
增殖细胞的杀灭(即一般的化疗),
或者针对某种特定肿瘤特定基因靶
点进行治疗(即最新的基因靶向药
物),而K药则是针对肿瘤标志物,
而非肿瘤来源进行适应症治疗。也
就是说,只要患者携带微卫星不稳
定性高(MSI-H)或错配修复缺陷
(dMMR)这两种肿瘤标志物,无论
罹患哪一种实体瘤,均可使用它进行
治疗。这意味着,肿瘤“异病同治”
的梦想在真正意义上照进了现实。
今年6月3日,默沙东公司宣布其
PD-1抑制剂O药单药治疗晚期非小细
胞肺癌的5年疗效及安全性详细数据。
晚期肺癌患者使用PD-1抗体治疗,5
年生存率最高可达29.6%。换言之,
超20%的肺癌晚期患者活过5年,实现
临床“治愈”。
数据显示,PD-1单抗等免疫检查
点抑制剂获批上市以来,收入呈现快
速增长的态势,2017年抗PD-1单抗O
药实现收入49.48亿美元,PD-1 抑制
剂K药实现收入38.09 亿美元,同比分
别增长31%和172%,销售额的快速增
长也直接应证了市场对免疫检测体单
抗药物认可度。
一招鲜,吃遍天?相比免疫细胞治
疗,免疫检查点治疗则走得更快。其中
最受关注的就是PD-1/PD-L1单抗,全
球共有约160个品种在研、涉及1502项
临床试验、其中1105个组合疗法。免疫
检查体抑制剂临床适应症不断增加,抗
PD-1单抗获批适应症最多。
从2014年,全球首款PD-1抑制
剂O药问世开始,到2018年年底,
FDA批准了6款PD-1/L1 单抗药物,
3款PD-1抑制剂。而在国内,已有多
个PD-1抗体药物上市,除2018年进
口的K药和O药,国产的君实拓益、信
达的达伯舒和恒瑞的艾立妥都已纷纷
入局并获批上市。
“理论上广谱抗癌”的PD-1抑制
剂并不广谱。一方面,癌症病情复杂
多变,在临床治疗实践中,PD-1抑制
剂只各自针对对应癌症效果最好。另
一方面,因为癌症本身的复杂性,比
如美国人喜欢晒日光浴,黑色素瘤发
病主因是暴晒,而中国人很少因暴晒
而引发黑色素瘤,再加上族群本身的
传统的肿瘤药物,多
是针对全身增殖细胞
的杀灭(即一般的化
疗),或者针对某种
特定肿瘤特定基因靶
点进行治疗(即最新
的基因靶向药物),
而K药则是针对肿瘤
标志物,而非肿瘤来
源进行适应症治疗。
张江已成为上海乃至全国细胞免疫治疗产业集聚地
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CAR-T在中国,可谓一波三折。
从2009年开始,细胞治疗正式
从灰色地带走到监管之下,卫生部将
其列入第三类医疗技术重点监管;
2015年,卫计委发布通知,针对细
胞治疗,配套政策采取“双重备案”
模式。
这一时期,医疗机构肆无忌惮,
市场更加混乱;直到2016年“魏则
西事件”后,医疗机构滥用细胞治疗
牟利的“盖子”被揭开。卫计委明令
禁止医院就细胞治疗进行收费,同时
食药监明确将细胞制品列入药品评
审;2017年底,诺华和凯特公司的
CAR-T产品相继在海外获批上市。
在此刺激下,国内市场也开始兴奋起
来。
截至目前,全国已经有12个
CAR-T项目进入临床审批,CAR-T
领域企业更是多达上百家。
然而,故事还远没有结束。不久
前,卫健委发文,解读明确:体细胞
治疗转化应用项目备案后可以转入临
床应用并进行收费,这意味着医疗机
构以细胞疗法开展收费治疗的大门将
重新开启,细胞治疗管理实行双轨制
监管。
申请备案的医疗机构将以合法身
份,杀入生物药企在细胞治疗领域的
“保留地”,与后者展开竞争,分食
潜力巨大的细胞治疗千亿级市场。
CAR-T究竟是活体药物还是医
疗技术?仅是定义之差,却影响着整
个行业的走向。十字路口,于国内
CAR-T企业而言,路在何方?
起了大早,赶了晚集?
早在2016年2月,全球还没有任
何CAR-T产品上市之时,药明巨诺作
为首家中外合资企业率先起跑,引进
美国巨诺的CAR-T技术平台及其在研
产品JCAR017。
“工艺和质量控制决定产品的疗
效,而稳定性和一致性是CAR-T公司
面临的最大挑战。”药明巨诺CEO李
怡平说,CAR-T作为一种个性化治疗
方案,是用病人自体的免疫细胞来制
备的。从检测到改造、培养、扩增,
不可能像化学药那样每批次放行很多
数量。要想保持产品安全性及不同批
次间的质量稳定性,最关键的是要有
完整的生产工艺和全程的质量管理。
这也是行业的基本共识。
以淋巴瘤为例,接受CAR-T治疗
的患者大多为末线病人,部分患者在
历经了无数次的化学药物治疗、放射
治疗、靶向治疗后,体内的淋巴细胞
已数量不足且被严重损伤,有时淋巴
细胞亦不能满足生产标准。对于不同
品质的淋巴细胞,经过生产最终成为
符合统一质量标准的CAR-T产品,这
对生产工艺要求极其严苛。
“药明巨诺的优势,在于以巨诺
公司的成熟技术平台为依托,以完善
的生产管理控制体系作为支撑,这
是初创公司难以具备的。”李怡平
活体药物还是医疗技术?
——十字路口的国内CAR-T企业
文 / 张心水
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品率先上市。有人开玩笑说,药明巨诺
“起了大早,却赶了晚集”。
此后两年时间,药明巨诺自练内
功,搭建技术平台,打磨改进工艺,
完善产品疗效。在刀光剑影、争分夺
秒的CAR-T江湖里,药明巨诺却显得
很从容。用李怡平的话说,“我们一
直在打基础。”
JWCAR029是在研产品
JCAR017基础上开发,由于巨诺自己
的产品也未上市,可借鉴的数据并不
多,只能自己一步步摸索工艺优化的
过程。研究过程中,药明巨诺发现,
JCAR017原本在美国的工艺是将CD4
和CD8细胞分离出来,使用两条产品
线生产,最后按照1︰1 比例混合回输
称,药明巨诺站在巨人的肩膀上开展
CAR-T研发和产业化。在他的计划
里,第一阶段是要通过合作、引进的
方式在中国快速建立起细胞治疗的平
台,把巨诺公司最好且成熟的技术和
产品尽快引进到中国。在引进合作过
程中,逐渐消化吸收巨诺公司积累的
CAR-T领域知识和经验,并形成本土
经验。事实上,这不只是药明巨诺的
思路,也是几乎每一个CAR-T合资企
业的思路。
令人意想不到的是,原本在国际
CAR-T领域最具优势、发展速度最
快的美国巨诺公司因临床意外,导致
JCAR015项目中止,只好转向了其他靶
点。与此同时,诺华和凯特的CAR-T产
CAR-T产品在美国
定价40万美元左右,
售价极高,在中国市
场做CAR-T需要考
虑患者的负担问题。
在保证质量的前提下
进行工艺改良,缩短
生产时间,降低生产
成本,这既是中国本
土工艺优化的经验,
也是未来产品的优
势。
药明巨诺CEO李怡平:“我们要做的是最好的CAR-T产品。”
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将大幅降低。
更令人期待的是,由于CAR-T安
全性尚不能保证,多用于末线治疗,
给予癌症病人最后一线希望。但随着
产品安全性的提高,CAR-T完全可以
推向二线、三线病人的治疗,这意味
着行业规模的扩容,市场容量将大幅
提升。“我们要做的是最好的CAR-T
产品,最后用临床数据说话。”李怡
平的声音虽很轻,但很笃定。
此外,由于CAR-T自身特点限
制,在异体通用型CAR-T成熟之前,
供应链和产能也是行业的一大痛点。
从小规模的实验到大规模生产,在保
证安全和疗效的前提下,要快速制备
出合格的CAR-T产品,其实要求非
常高。目前,药明巨诺已在上海外高
桥有2000多平方米cGMP生产设施,
每年最多可供应400-500位患者。
能够满足临床研究用药和初期商业化
产品的生产需求。新的在建的商业化
cGMP生产设施预计最快今年底完成
GMP建设,其产能将满足至少1到2种
CAR-T产品全国商业供货需求。“如
果今天获批,那我们明天就能开始治
疗病人。”
“不论是科学研究,还是产品开
发,我们都牢记要一步一步扎实地向
前迈进,不抄近路,不总想弯道超
车。只有把早期的技术、工艺、质
量管理做扎实了,后面才能做得更
快。”李怡平说。
走通产业化后,行业共性难题才
是未来战场
目前国内的CAR-T行业是生物
到病人体内。但如果提取CD4和CD8
细胞后混合不做分离,在一条生产线
上培养、生产后,再一起回输到病人
体内,两条路径疗效一致,时间缩短
且成本却可降低一半。
李怡平表示,CAR-T产品在美
国定价40万美元左右,售价极高,在
中国市场做CAR-T需要考虑患者的
负担问题。在保证质量的前提下进行
工艺改良,缩短生产时间,降低生产
成本,这既是中国本土工艺优化的经
验,也是未来产品的优势。
要做就做最好的CAR-T产品
去年,药明巨诺CAR-T产品
JWCAR029向国家药监局递交临床申
请。药监局工作人员拿到数据一看,
惊讶地说:“你们竟然做了这么多数
据,早该提交申请了。”这也成为
国内首个以CD19为靶点获批临床的
CAR-T产品。
根据国外学术会议报道公布数
据,药明巨诺的产品是CD19靶点产品
中安全性最好的,无论是细胞因子风
暴、神经毒性,明显比其他产品小得
多,“是Best-In-Class的产品”。
李怡平说,美国巨诺在安全事件发生
后,花费1年多时间详尽调查,梳理了
很多技术性细节,这些经验和改进措
施都传递到了药明巨诺,特别是病毒
载体设计非常优秀,使得药明巨诺在
安全性管理方面显著提升。
产品安全性的提升,带来的是
市场的根本性变化。李怡平算了笔
账:在美国有真实的临床案例,如果
CAR-T产品稍微有点副作用,病情反
反复复,那么病人的治疗成本将是50
万元的产品费用再加上50-100万元
的住院费用。如果产品没有副作用,
并且注射最低剂量病情就可以完全缓
解,那么这将是一劳永逸,住院成本
“不论是科学研究,
还是产品开发,我们
都牢记要一步一步扎
实地向前迈进,不抄
近路,不总想弯道超
车。只有把早期的技
术、工艺、质量管理
做扎实了,后面才能
做得更快。”
CAR T-Cell
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同步推进的行业,未来研发能力才是
企业持续发展的重头。黄飞透露,在
TCR-T、异体通用CAR-T细胞、实
体瘤等行业急需突破的领域,大家都
在布局。
由于行业还处于早期,针对
CAR-T的技术检测等第三方服务还
没成长起来,企业在某些检测项目上
只能自建技术平台。虽然一开始比较
慢,投入也大,但是一旦平台建立,
检测技术成熟完善,就能为后续项目
奠定基础。后续第二个、第三个项目
的推动将大大加速。“因为有些检测
是新的,如果交给第三方CRO去完
善去做,没有办法掌握时效性,会影
响项目进度。因此恒润达生自己建立
并验证了很多检测方法,比如说RCR
检测等,这些方法也得到了CDE的认
可。在这些方法学的建立上,因为是
自己掌握了主动权,因此项目推动更
快。”黄飞博士强调,企业要主导关
键技术的自主研发,才能掌握好自己
的节奏,这也是一种优势资源。
当记者提问时,黄飞也会低着头
在笔记本上记下具体问题,一丝不
苟,认真地像个学生。他的这一态度
也侧面反映了整个团队的风格。
药研发领域的热点,行业的产业化主
导力量是两种企业,一种是依托引进
的技术进行产业化落地,比如药明巨
诺、复星凯特这类合资企业,其在质
量标准和工艺有国外成熟的经验可以
复制;还有一种是依靠自主研发的企
业,如恒润达生依靠自主研发,获得
3个CAR-T临床批件,成为目前国内
CAR-T项目进入药物注册临床试验最
多的企业之一。在国内CAR-T领域处
于第一梯队。
目前,国内在正式临床阶段的
CAR-T项目有13个,加上还在IND
审批阶段的一共有超过30个。各个
项目所处的进度不同,谁能从竞争中
胜出?恒润达生副总经理黄飞认为,
“关键是谁先把产业化走通。”从早
期研究到临床获批,再到临床研究和
产业化,CAR-T的一个个时间节点就
是区分企业的分水岭,留给企业的想
象空间还很大。但他认为,随着第一
批项目完成临床研究,将会对行业造
成一次洗牌。
合资企业虽然有“站在巨人肩膀
上”的先发优势,但是在后续自主创
新的产品线上,大家的起跑线都是一
致的。CAR-T作为创新端和转化端
CAR-T,作为少数
应用走在基础研究前
面的肿瘤免疫治疗,
行业真正有待突破的
共性难题才是未来的
战场。
“从技术先进性上来说,我们和
国外同行站在同一起跑线上。”谈到
技术时,黄飞十分自信。他表示,恒
润达生CAR-T技术核心的病毒工艺方
面在国内独具特色。反映在未来产品
上,恒润达生在CAR-T制备的质量
稳定性和成本方面肯定是有优势的。
“恒润达生用的是稳转细胞株的方式
制备病毒,稳转细胞株制备病毒有工
艺简单、批次稳定性好等特点,很方
便做质量控制,在药品监管方面有先
天的优势。另外,用该工艺路线成本
低,恒润达生一直致力于研发老百姓
能用得起的药物。”
“短时间内从默默无闻跑到行业
头部企业,我们能做到快而不乱。”
恒润达生副总经理黄飞认为,未来研发能力才是产业持续发展的重头
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“魏则西事件”后,恒润达生开
始引进质控团队。现在质控团队已经
占到恒润达生核心业务人员的1/3左
右。和科学研发团队不一样,质控团
队讲规范、讲流程,对研发团队的理
念冲击很大。按照药品申报的要求,
所有实验和数据都必须可溯源,保证
其真实性。很多以往的数据都必须重
新补做,之后的实验流程和操作都必
须严格按照GMP标准。自我开刀,痛
是必然的,但也因此形成了经验,规
范了工艺,积累下来也就成了恒润达
生自己的优势。
如今“双轨制”监管在即,
CAR-T企业都在担心,这是否会降
低竞争的标准。医疗机构利用自己的
实验室即可直接制备患者治疗用的细
胞,其成本会不会远远低于按照GMP
标准进行药品研发的生物药企。细胞
疗法既可按药品申报,又可按医疗技
术申报,势必导致大家在申报上“就
低不就高”。水往低处流,是不会往
高处走的。
无论是活体药物还是医疗技术,
监管路径不重要,重要的是都要合
规,统一监管标准。作为企业,能做
的就是严格把控自己的工艺标准和产
品质量,保证安全性和有效性。“一
定不要让产业回到‘魏则西事件’以
前的状态!”黄飞呼吁说。
作为企业,能做的就
是严格把控自己的工
艺标准和产品质量,
保证安全性和有效
性。“一定不要让产
业回到‘魏则西事
件’以前的状态!”
恒润达生获批临床的3个项目,涵盖
了主要的血液系统肿瘤,包括淋巴
瘤、白血病和多发性骨髓瘤,其中两
个进入临床一期,剩下一个即将进入
临床。黄飞博士透露,公司今年还计
划申报两个临床项目。再加上还在研
发阶段的产品线,未来会形成研发、
IND申报、临床研究分阶段梯度布局
的研发和产业化格局。
截至目前,恒润达生拥有的18个
项目,包括针对12个肿瘤适应症的
CAR-T研发管线,以及溶瘤病毒、
CAR-NK、个性化DC疫苗在内的其
他研发管线,涵盖了主要血液肿瘤和
实体肿瘤适应症。在恒润达生的研发
计划里,18个项目分层次推进,其中
3个已经拿到临床批件的项目有望进入
国内CAR-T领域第一梯队,将以公司
能承受的最大资源来推动。后续也会
进一步推进双靶点以及和溶瘤病毒联
用等项目。
明面上的产品,虽然大多创新性
不强,同质化严重,但却是企业争夺
资源、探索工艺、建立标准的试脚石。
CAR-T,作为少数应用走在基础研究
前面的肿瘤免疫治疗,行业真正有待突
破的共性难题才是未来的战场。
监管路径不重要,统一标准最重要
无论是合资还是自主研发,
CAR-T企业对工艺和质量控制的要求
并无二致。
2015年1月,黄飞放弃大学教授
职位下海创业。他拎着两个硕大的行
李箱从山城重庆来到陌生的上海滩,
辗转之后在张江创立了恒润达生。当
时,国内的CAR-T研究还处在早期
阶段,也是按照医疗技术的方向来监
管。2016年,“魏则西事件”引发的
举国争议,对免疫疗法整个行业影响
巨大。
“从医疗技术到活体药物,监管
方向的转变,意味着工艺、成本和商
业模式等一系列的变化。不但产品要
求大大提高,原本可以通过医院开展
临床治疗获得现金流,现在企业不但
要投入大量资金研发,盈利表也不断
推迟,这对初创企业压力很大!”黄
飞回忆说,当时很多CAR-T企业都
已经放弃或者转型。“现在拿到临床
批件的企业,一定是当初坚持下来
的。”
CAR-T产品按药品申报,则要求
从业者必须依照GMP标准,对药品生
产作高标准的投入。厂房要按照生物制
剂的GMP标准来建造,必须保证环境
的绝对洁净,空调、人流和物流也都全
部按照GMP的标准设置,每一个制备
环节,必须有监控等。而这些条件,医
院实验室很难达到国际同等水平。
CAR-T企业必须严格把控自己的工艺标准和产品质量
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免疫治疗领域最新崛起的两大主
力——CAR-T与PD-1单抗最终殊
途同归,在国内市场上演着共同的戏
码:耗时数十年的基础研究唤醒了潜
伏在人体T细胞里的一头巨兽。这头
巨兽所蕴藏的能量撼动着癌细胞的坚
固堡垒,同时也成为搅动肿瘤免疫细
胞治疗市场的鲇鱼。
国内市场的反应之快仿佛经历了
短暂的春天后,迅速进入令人晕眩的
炎炎夏日。一时间,国内PD-1单抗
药企临床研究捷报频传,生物医药企
业与资本闻风而来,在黑色素瘤、淋
巴癌、肺癌等肿瘤治疗的战场上开疆
拓土。跨国药企、国产新兵、第二梯
队纷纷挥舞着适应症扩展和联合治疗
两根大棒接踵而至。国内市场硝烟四
起,原本风平浪静的一片蓝海,正因
新旧物种的纷至沓来逐渐染红。
与CAR-T相比, PD-1单抗相对
比较成熟。自1992年日本科学家本庶佑
发现了PD-1通路,PD-1单抗经过二十
多年的发展临床开发机制已基本成熟。
在商业化开发中,首先摘取这颗果实的
几家生物企业在适应症、药效、药价、
临床研究的竞赛中拉开序幕。
PD-1序章
2018年是国内PD-1单抗上市的
元年。
这一年的夏天,两家国际老牌生
物医药企业施贵宝与默沙东的PD-1单
抗药品Opdivo和Keytruda先后在国
内获批上市,在晚期非小细胞肺癌和
晚期黑色素瘤的免疫治疗领域先占一
席。年底,君实生物旗下抗癌药拓益
(特瑞普利单抗)获批上市,成为我
国首个国产的PD-1抗体药物。
这一年,诺贝尔医学奖分别授予
了美国的詹姆斯
·艾利森与日本的本
庶佑。而在地球的另一端,免疫治疗
行业人士与媒体却在为同领域的一位
华人科学家愤愤不平。
三人的研究都与肿瘤免疫治疗领
域最新崛起的明星PD-1单抗相关。
而这位华人科学家陈列平首创以抗体
阻断PD-1/PD-L1通路治疗癌症的方
法,并将其应用于临床研究。
作为PD-1肿瘤免疫治疗机制的
T细胞扛鼎,
PD-1单抗诸侯的春秋战国
文 / 侯树文
耗时数十年的基础研
究唤醒了潜伏在人体T
细胞里的一头巨兽。
这头巨兽所蕴藏的能
量撼动着癌细胞的坚
固堡垒,同时也成为
搅动肿瘤免疫细胞治
疗市场的鲇鱼。
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瑞医药在浦东都有相关布局。
随着几家头部企业用药先后在国
内获批,国内PD-1单抗市场争夺开启
了群雄割据时代。国产药、进口药、
国产先锋与第二梯队依次登场,价
格、产能、疗效、适应症扩展、联合
用药等成为竞争的重要因素……一场
华丽的PD-1市场争夺大戏即将上演。
按已经上市或正在临床推进中的
PD-1抑制剂(包括单药和联合用药)
的数量统计,国外主流的研产销药企
大致有施贵宝、默沙东、罗氏3家;而
在国内对应的则是恒瑞医药、百济神
州、信达生物和君实生物这4家,被称
为“国产F4”。
另外,国内市场的后来者也在奋
力追赶。尽管国内已有“国产F4”在
前,但是第二梯队的企业不甘落后,
凭借联合用药进行的差异化竞争,势
要在这块PD-1的战场上另辟一块领
地,位于上海浦东的嘉和生物就位列
其中。
市场争夺背后是资金、技术、人
才和产能的较量。依靠资本市场的持
续输血成为连年亏损的生物医药企业
不得不考虑的选项。综合患病率、审
批流程等因素,企业必须在适应症选
择上找到适合企业生存发展的道路。
免疫治疗领域专业人才也成为直面全
括施贵宝、默沙东和君实生物在内的
生物医药企业在该领域的领先地位。
截止2019年5月,国内5个PD-1
单抗已经批准上市,分别为施贵宝
Opdivo、默沙东Keytruda、君实生
物的拓益、信达生物的信迪利和恒瑞
医药的艾立妥。其中,君实生物和恒
奠基人,陈列平自90年代起在施贵宝
进行PD-1早期研究,后在默沙东将
PD-1应用于临床研究。目前他同时在
君实生物担任独立非执行董事。可以
说,他在PD-1临床应用开发机制首开
先河,直接决定了2018年国内PD-1
单抗市场三足鼎立的格局,奠定了包
市场争夺背后是资
金、技术、人才和产
能的较量。依靠资本
市场的持续输血成为
连年亏损的生物医药
企业不得不考虑的选
项。
君实生物首席执行官李宁:PD-1的适应症范围广,从市场容量看,
内地市场足够容纳不超过10个PD-1国产药物
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海临港设立两个生产基地,吴江基地
已投入商业化生产,临港基地的建设
工作正在加紧进行。
2018年7月,K药在国内获批上
市用于治疗晚期黑色素瘤,五个月
后,拓益获批上市,两家的上市申报
时间仅相差一个月。国内药企几乎同
步的研究步伐直接影响国外药厂进入
国内市场的药价。K药在中国市场的
零售价为17918/100mg元,美国售价
球市场竞争的企业不可回避的挑战。
具有临床研究功能的专业医院成为免
疫治疗行内人士共同的呼声。
国产药VS进口药,国产新兵与老
牌外企的较量
在头部企业竞争中,国产新兵君
实生物的拓益与老牌外企默沙东的K
药在针对晚期黑色素瘤适应症上已是
短兵相接。
君实生物是国内第一家获得抗
PD-1单抗NMPA上市批准的公司,
也是国内首家就抗PCSK9单抗和抗
BLyS单抗取得NMPA的IND申请批准
的公司。今年4月,由其自主研发的
全球首个抗BTLA单抗也率先在美国
取得FDA的IND申请批准,其研发管
线上共有16个创新药和1个生物类似
药。目前,君实生物在中国和美国设
有三个研发中心,并在苏州吴江和上
为4800美元/100mg。从价格数字上
看,该药物中国内地的售价仅为美国
的54%。
“进口药在中国的定价低于欧
美,这是从来没有过的先例,可以说
打破了进口新药的定价规律。”这让
君实生物首席执行官李宁感到欣慰。
君实生物的拓益在国内获批上市后,
将其药价定为7200元/支,年治疗费
用18.72万元,不到同类进口药的三分
之一。
引领国内市场的筹码还不仅仅限
于药价。PD-1治疗晚期黑色素瘤的
“肩并肩”临床研究数据显示,拓
益的二线治疗客观缓解率(ORR)
为17.3%,疾病控制率(DCR)
为57.5%,K药的一线治疗ORR为
16.7%,DCR为38.2%。根据最近一
次数据跟踪,拓益的中位数生存期也
比同类药物延长近一年。也就是说,
进口药在中国的定价
低于欧美,这是从来
没有过的先例,可以
说打破了进口新药的
定价规律。
尽管国内已有“国产F4”在前,但是第二梯队凭借联合用药进行的差异化竞争,势要在这块PD-1的战场上另辟一块领地
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在针对晚期黑色素瘤的治疗上,君实
生物的PD-1产品不仅价格更优,且药
效不亚于进口药物。
但是,李宁认识到,与老牌生物
医药企业相比,拓益在临床布局上依
然存在差距。作为一种广谱药,PD-1
针对的适应症非常广泛。单从患者规
模来看,君实生物此番上市获批的黑
色素瘤治疗只是一个小适应症。而对
于所有的PD-1免疫疗法药企,扩展适
应症无疑是将来获得竞争筹码的主要
方向。君实生物必须马不停蹄地在优
势适应症和联合疗法上加速追赶。
国内市场PD-1的国产药即使在药
效、成本上拥有占领国内市场的天然
优势,但是和实力雄厚且研发较早的
进口药之间相比,未来扩展的适应症
竞赛中,胜负依然是一个未知数。
拥挤的赛道,国产F4终将狭路相逢
正面交锋之前,国产第一梯队在
适应症的扩军备战已经开始。
无论是进口药还是国产药,大多
选择先从黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤这
类发病率较小的适应症起步。未来适
应症拓展上,企业研发整体上倾向于
国内发病率较高的癌种,如肝癌、肺
癌、胃癌、食管癌等。可以预见,未
来国内市场同类适应症的狭路相逢在
所难免。
最先获批上市的两家国内企业君
实生物和信达生物分别针对晚期黑色
素瘤和霍奇金淋巴瘤。信达生物、恒
瑞医药、百济神州申请的单抗对应的
适应症都是霍奇金淋巴瘤,也就是说
主攻黑色素瘤的目前国内上市的就只
有君实生物一家。
晚期黑色素瘤每年约1.2万~1.4万
例新发病例。市场的整体容量并不是很
大。药企在临床开发策略上为何选择门
槛低而且市场又如此狭小的适应症?
适应症均处于临床III期。
不管是O药、K药,还是国产
F4,甚至国内/外二线梯队,都有多
个适应症进行临床试验。未来,如肺
癌、肝癌等中国高发瘤种的适应症必
将成为先头部队搏杀的主要战场。
根据国家癌症中心2017年数字,
肺癌是中国恶性肿瘤发病及死亡第1位
的癌症种类,每年约59.1万人死于肺
癌。医学界将肺癌病人根据癌细胞形
态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞
肺癌”,约85%肺癌病人都是“非小
细胞肺癌”。
走在最前的是针对二线非小细胞
肺癌(NSCLC)施贵宝,O药已经在
国内获批上市;恒瑞医药早在2017
年4月启动了晚期非小细胞肺癌患者
的III期临床研究。信达生物的信迪利
单抗联合化疗治疗一线非小细胞肺癌
的两项III期临床研究结果值得期待;
君实生物在非小细胞肺已进入临床II
期;百济神州已于2018年7月启动抗
PD-1抗体tislelizumab联合化疗作为
一线疗法治疗中国晚期鳞状非小细胞
肺癌患者的临床3期试验。
联合用药会是最后的战场吗?
群雄争霸的格局尚未成定局,
PD-1单抗药企的合纵连横也已经开
始。如果说国内PD-1药企之间在相同
适应症的竞争是正面战场,采取与其
他药企进行联合治疗的战略就是敌后
战场,且正在成为PD-1单抗领域的主
要战场。
以往,抗体类药物很容易被用作
末线治疗,即在病患尝试了所有方法
都不奏效的情况下才选择使用抗体类
药物。由于到了末期,病人的免疫系
统已经被打压得非常厉害,在这种情
况下单药很难起到超越的作用,所以
更好的方法是往早期推,在病人的免
“国际上不管O药和K药都是从黑
色素瘤开始,”李宁对此解释道,从
PD-1的作用机制来看,黑色素瘤是一
个试金石,如果在黑色素瘤上有效,
就说明药物的作用机制符合预期,用
于治疗其他实体瘤的可信度就比较
高,值得药企继续投入其他瘤种的临
床开发。此外,针对晚期黑色素瘤这
类缺乏有效治疗手段的病症,药监部
门在批准上市方面有加快审评的措
施。
除了黑色素瘤之外,君实生物另
有鼻咽癌、尿路上皮癌、非小细胞肺
癌、胃癌、食管癌、肝癌、三阴性乳
腺癌等覆盖14个瘤种的三十多项临床
研究正在同时进行,预计今年提交鼻
咽癌适应症的上市申请,未来三年中
有7~8个适应症可以完成临床研究。
而比黑色素瘤更小的适应症,霍
奇金淋巴瘤每年有大约4000-6000个
新发病例。信达生物与礼来共同开发
的PD-1药品达伯舒用于至少经过二线
系统化疗的复发或难治性经典型霍奇
金淋巴瘤的治疗。今年5月底,刚刚获
批上市的恒瑞医药PD-1单抗药品艾立
妥用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤,另
还有多个适应症正在进行临床试验,
其中非小细胞癌、肝细胞癌等大病种
不管是O药、K药,还
是国产F4,甚至国内/
外二线梯队,都有多个
适应症进行临床试验。
未来,如肺癌、肝癌
等中国高发瘤种的适
应症必将成为先头部
队搏杀的主要战场。
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报。一方面,提高药物的工艺水平,
当同类药的产出率是4g/L时,嘉和做
到20g/L,从而降低成本,适应国内
消费能力;另一方面,增加药物的适
应症。
2018年10月29日,嘉和生物药
业有限公司宣布与和记黄埔医药(上
海)有限公司达成一项合作协议,共
同探索杰诺单抗(GB226)与呋喹替
尼联合治疗方案在晚期实体瘤上的安
全性、耐受性和有效性。君实生物已
先后与和记黄埔、贝达药业、泽璟生
物等开展了PD-1的联合疗法合作。默
沙东K药联合用药疗法用于一线治疗
EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非
小细胞肺癌(NSCLC)于今年3月获
批,成为继恶性黑色素瘤之后在内地
获批的第二个适应症。
对于药企来说,战线拉得多长,
要看后续的补给能力,否则就会造成
内外交困的局面。与激烈的市场竞争
压力相比,国内生物医药企业还会面
临资金、人才等挑战。“对于企业来
说,切肤之痛还是人才。”提及人
才,李宁深深吸了一口气继续说到,
在生物制药的人才培养方面上海做得
很好,但是还远远不够,解决行业人
才问题需要一个长期规划。其次,对
于上海另一个迫在眉睫的是产学研结
合的临床研究型医院,建议鼓励引入
民间投资建设临床研究型的专业医
院,以满足上海不断增长的创新药企
临床需求。
纵观全局,国内PD-1单抗在细
胞免疫治疗领域正值春秋鼎盛,同类
药企在相同适应症的市场竞争在所难
免。虽然,老牌药企已先发在前,国
产第一梯队几乎与之齐头并进,随着
适应症的扩展以及与外部合作进行联
合用药,后起之秀也将与其形成相互
制衡之势。
疫系统还比较健全的时候结合目前最
好的疗法一起做联合治疗。
君实生物首席执行官李宁的办公
室内,大扇落地窗把视野向远处延
伸,将远处的高楼大厦尽收眼底。
而在嘉和生物CEO周新华的办公
室,雪白的墙壁上挂满了书法:“雄
关漫道真如铁,而今迈步从头越”,
笔力遒劲,显示着嘉和生物不甘落
后、奋起直追的满腔斗志。
竞争与合作是矛盾的两个对立
面。与免疫治疗企业内部之间你追我
赶的竞争局面形成鲜明对比的是,国
内外各大PD-1企业正与抗肿瘤药物的
企业进行外部合作,通过PD-1单抗与
抗肿瘤药物联合用药,提高药效和临
床试验进度。
国产F4适应症竞争激烈,后来者
的生存空间会变得非常艰难。国内市
场PD-1领域,紧随着4位领导企业身
后又新增加了13家中国本土公司。据
估计,参与PD-1研发竞争的药企超过
百家,申报临床的接近20家。按照国
内第二梯队的进度,2019年预计将有
5-10个产品提交上市申请,到2020年
市面上或将出现15个左右的产品。
“PD-1的适应症范围广,从市场
容量看,内地市场应该可以足够容纳
不超过10个PD-1国产药物,再往后
各方面成本和临床难度会更高,会有
一个自然淘汰的过程。”有着海外审
评机构从业经验的李宁表示。
嘉和生物自主创新研发的抗PD-1
单抗药物杰诺单抗注射液于2016年
12月获得国家食品药品监督管理总
局批准进入临床研究。嘉和生物首席
执行官周新华博士此前曾对外表示:
“杰诺单抗(GB226)与目前市售的
PD-1抗体相比具有更高的亲和力、可
比的安全性与有效性。”
“嘉和不仅是要和国内的抗体药
企比,更是要和国外大药企进行同等
级的竞争。”当介绍到嘉和目前的产
品线时,周新华信心满满地表示:
“抗体药研发的timing很重要,嘉和
不仅是厚积薄发,而且也是‘后来者
优势’。”
尽管在PD-1领域的布局稍晚一
步,嘉和生物计划将PD-1药物与其
它自有产品进行联合用药的开发与申
在针对晚期黑色素瘤的治疗上,君实生物旗下抗癌药拓益不仅价格更优,且药效不亚于进口药物
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全球生命科学发展前景》报告中提
到,截至2018年9月24日,美国、中
国是细胞治疗领域的领航者,分别
有431和335个项目在开展,其中在
CAR-T领域,中国居首,有280项,
美国有170项。此外,相比12个月
前,全球相关研究增长80%。
时间再提前一点。2017年,全球
共有461个学术界和工业界的组织进
行了964项肿瘤免疫治疗临床项目的
研发。短短一年后,这些组织的数量
增加了42%达到655家,而临床项目
的数目也增加了34%至1287项。研发
项目排名前15的机构中,大型制药公
司仍旧占据着主导地位,前8位均为大
型制药公司,有4家为科研机构,其中
上世纪70年代,刚刚登上月球的
美国人对于科技的发展显得乐观而雄
心勃勃。美国总统尼克松1971年对癌
症宣战,拨款1亿美元研究癌症根治的
办法。然而,近50年后的今天,癌症
依然在人类中肆虐。
2016年,时任美国总统的奥巴马
在对国会发表的国情咨文中宣布发起
寻找癌症治愈疗法的“登月计划”,
提出随着基因测序、蛋白质组学、免
疫疗法、病毒疗法和联合疗法等方面
取得进步,特别是期待肿瘤免疫治疗
可能会取代化疗成为治疗癌症的新希
望。
2018年,诺贝尔生理学或医学奖
授予了美国免疫学家詹姆斯
·艾利森
(James Allison)和日本免疫学家
本庶佑(TasukuHonjo),以表彰
两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。癌
症免疫疗法在全球范围内迅速成为热
词。
在国内,以免疫检查点抑制剂和
重组CAR-T细胞疗法为重点的肿瘤免
疫治疗企业早已悄悄布局,并迅速崛
起为生物医药产业中一个炙手可热的
板块。然而,我们真的可以“登月”
了吗?
乱战的江湖还是有序的布局?
前不久,德勤公司发布的《2019
免疫治疗如此多娇,
引无数英雄竞折腰?
文 / 卓尔
在国内,以免疫检
查点抑制剂和重组
CAR-T细胞疗法
为重点的肿瘤免疫
治疗企业早已悄悄
布局,并迅速崛起
为生物医药产业中
一个炙手可热的板
块。
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军和想要进军这个领域的资本和企业
数不胜数。
政策监管:狂热市场中的镇静剂
还是兴奋剂?
虽然国内细胞免疫治疗的发展有
20多年的历史,但是前期的发展缓
慢,企业的蓬勃兴起是最近几年的事
情。数据显示,2013年,国内细胞
免疫治疗领域投融资金额只有0.15亿
元;而细胞免疫治疗成为资本的宠儿
也就是在最近两年,有数据介绍,
2018年,各路诸侯纷纷试水,投融资
额就已超过80亿元。
资本的狂热和政策的助推密不可
分,而我国的产业政策,往往是一放
就乱,一收就死。细胞免疫治疗的政
策路径也正是其真实的表现。
2003年,免疫细胞治疗被国家首
次纳入监管范围。2009年,CAR-T
纳入可进入临床研究和应用的第三类
医疗技术管理。那时,监管体制相对
宽松,部分医疗机构科室在没有监管
的情况下,纷纷开展免疫细胞治疗项
目,各种形式的临床试验和临床应用
项目迅速增加。2015年,国家颁布了
3家来自中国,分别为深圳市免疫基因
治疗研究院、301医院和第三军医大
学第一附属医院。
目前,全球已有几十种肿瘤免疫
治疗产品获得上市批准,但这仅仅是
未来庞大市场份额中的很小一部分,
乐观预计市场需求到2021年将增长到
1200亿美元。
这是一个似乎触手可及的大蛋
糕,是朝阳产业中的朝阳产业,更是
资本逐鹿的角力场。
2017年,吉利德以119亿美元重
金收购凯特,开启了大手笔收购细胞
免疫治疗并购的典范。凯特虽然名不
见经传,却是细胞免疫治疗的翘楚,
其对手正是诺华公司;2018年1月,
赛尔基因以90亿美元收购癌症药物生
产企业巨诺近90%股权;而在2019年
1月,百时美施贵宝以740亿美元的
现金加股票方式收购了赛尔基因,这
也成为有史以来药企最大的并购案之
一,而其豪赌的就是肿瘤免疫治疗。
在国内,肿瘤免疫治疗研发企业
正蓬勃兴起。这些企业主要集中于上
海、江苏、北京及广东等地区。其中
江苏有以博生吉、信达生物、康宁杰
瑞、三胞集团等为代表的33家;上海
有以君实生物、复星凯特、西比曼、
恒润达生等为代表的30家;北京有以
百济神州、百泰生物、宜明细胞等为
代表的21家;广东有以源正细胞、合
一康、百奥泰生物等为代表的12家。
这是一个豪杰辈出的年代,肿瘤
免疫治疗的市场竞争已经非常激烈。
在免疫检查点抑制剂领域,已经有两
款进口的PD-1抗体被批准在中国上
市。国内浦东的君实生物研发的特瑞
普利单抗去年底成为国内首个获批上
市的PD-1抗体药物。随后短短几个
月内,信达生物的信迪利单抗、江苏
恒瑞的卡瑞利珠单抗相继获批,百济
神州的替雷利珠单抗也在审评审批
中……
在CAR-T领域,企业更加活跃。
据不完全统计,围绕整个细胞治疗上
下游产业链的企业在张江科学城超过
50家,包括复星凯特、恒润达生、
优卡迪、西比曼等国内一流企业;其
中,细胞治疗研发企业超过20家,试
剂、设备、耗材、细胞培养基等细胞
装备企业超过15家,相关细胞应用评
估、基因检测企业超过15家,正在进
资本的狂热和政策
的助推密不可分,
而我国的产业政
策,往往是一放就
乱,一收就死。细
胞免疫治疗的政策
路径也正是其真实
的表现。
免疫治疗是目前最前沿的肿瘤治疗方法
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《关于取消第三类医疗技术临床应用
准入审批有关工作的通知》,更是刺
激了各种形式的临床试验和临床项目
的野蛮生长。
2016年,“魏则西”事件引起争
议,监管部门紧急叫停了免疫细胞治
疗技术应用于临床治疗,免疫细胞治
疗在国内进入停滞期。
2017年,《细胞治疗产品研究与
评价技术指导原则(试行)》,初步
规范了细胞治疗产品的研究、开发与
评价办法。2019年,卫健委出台《体
细胞治疗临床研究和转化应用管理办
法》试行征求意见稿中说明,未来医
院主导的细胞治疗项目将按医疗技术
管理;企业主导研发的细胞治疗项目
将按药品管理。双轨制将由此奠基。
双轨制意味需要更高明的管理策
略和更严格的技术标准,特别是目前
我国的医疗改革尚未完善的情况下,
如何制定符合国情的政策、规范医疗
机构和企业的行为更是严峻的挑战。
监管不力,“魏则西”事件难免会重
演。
细胞免疫治疗目前往往用在末
背后外资的影子也是随处可见。为什
么国内CAR-T企业那么多?用专业
人士的话说,就是因为虽然技术门槛
高,但是进入的门槛低。
其兴也勃焉,其亡也忽焉。其他
产业在国内的发展道路殷鉴不远,但
是在这个人命关天的领域我们的监管
部门责任更重,挑战也更大。
张江:引领者还是跟风者?
在细胞免疫治疗领域,张江在国
内风头正劲。
目前,张江的细胞全产业链已具
雏形。产业链条涵盖了细胞药物研发
企业、细胞治疗技术企业、细胞装备
制造、各类研发机构、医院和其它上
下游企业,基本上覆盖了细胞免疫治
疗的各个层面。细胞治疗上下游企业
超过50家;全国细胞CDE注册申请
企业占比超过1/5;全球上市的两个
CAR-T产品诺华和复星凯特都在张
江布局;中国首个CD19靶点获批临床
试验的CAR-T药物产品也诞生在张
江;截至2019年3月份,在已经批准
临床试验的16个细胞治疗CAR-T项
线治疗,意味着企业或者医疗机构
承担的责任和义务要小的多,推向
二线、三线治疗的道路还很远。另
外,从治疗的费用看,CAR-T在美
国大概需要40万美元,靶向药物如
两款进口的PD-1抗体药物即便是在
国内是全球最低价,其零售价也要
100mg/9260元,而K药建议零售价为
100mg/17918元,这样高企的费用是
很多家庭负担不起的。如何在病患家
庭和高昂的医疗费用之间进行平衡,
也对监管部门的智慧提出了更高的挑
战,毕竟医疗技术造福的是广大的普
通群众,而不是极少数的富贵家庭。
2017年,美国FDA批准的两款
CAR-T产品与其说是将细胞免疫治疗
技术推向了新高潮,倒不如说是为国
内形形色色的企业、资本吹响了进军
细胞免疫治疗领域的号角。在国外,
很多企业经过了兼并、重组和技术积
累,2017年真正成为了细胞免疫治疗
创世纪的元年;而在国内,不少企业
则是闻风而动,在技术和研究上没有
积累和突破,倒是在“演技”上有了
新发展。即便是不少成功的企业,其
张江科学城将建设细胞产业园
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锋面策划
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目中,9个来自张江;FDA批准的细
胞免疫疗法中唯一治疗实体瘤的普列
威也布局在张江……
张江的优势源于提前多年的布
局。从1992年起,张江就开始布局生
物制药,到2018年算是收获期,其间
近30年的辛勤播种功不可没。张江在
由南至北的物理空间上,布局了细胞
治疗的一链、一廊、一圈。一链就是
细胞产业链,一廊就是张江科学城细
胞产业走廊,一圈即细胞全产业化生
态圈。一链、一廊、一圈连接起整个
区域的研发、制造企业,大学,科研
机构,医院等生物产业的各个层面。
在细胞治疗的PD-1药物研发上,
位于张江的君实生物特瑞普利单抗的
开发走了一条小众化的路线,优先
开发了小众的黑色素瘤和鼻咽癌适应
症,还布局了三阴乳腺癌、神经内分
泌瘤等适应症,这种发展模式避开了
与国内同类产品的激烈竞争,有望凭
借对小众市场的提前布局获取先发优
势。
然而,在国内,江苏、北京有大
量的研发公司PD-1药物也已扬眉剑出
鞘。
江苏恒瑞医药主要聚焦于国内市
场拓展,卡瑞利珠单抗已登记的临床
试验数量和适应症数量都是本土PD-1
药物中最多,在大适应症和药物联用
上全面领先,适应症覆盖日益全面。
江苏信达生物信迪利单抗联合用
药方案以联用化疗药物为主,重点布
局信迪利单抗用于肺癌适应症的临床
试验,目前非小细胞肺癌一线及二线
均处于临床III期,EGFR阳性非小细
胞肺癌二线采用联合贝伐单抗/化疗方
案处于临床III期。
北京的百济神州率先对替雷利珠
单抗耐药及国际多中心临床进行了布
局,虽然尚未获批上市。目前,替雷
利珠单抗的国际多中心临床试验涉及
到非小细胞肺癌、肝癌一线、食管癌
一线/二线、胃癌一线、肝癌二线/三
线等治疗领域,在国际化临床上进度
领先。同时,该公司率先对耐药方案
进行布局,开展与Sitravatinib联合
治疗肝癌、胃癌的临床试验。
从更大范围讲,与国际先发的O
药和K药相比,在适应症上,我国的
PD-1产品尚有不足。在国际上,O药
和K药获得了11种肿瘤的适应症,包
括非小细胞肺癌这样患者数量庞大的
大适应症,而国内产品目前还只是获
批黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等患者人
群较少的适应症。“得适应症者得天
下”。事实上,我国的癌症人群与西
方国家有所不同。小适应症可以作为
企业快速进入市场或适应症差异化策
略的步骤,但最终的目标还是要瞄准
国内的肺癌、胃癌、肝癌等患者众多
的适应症。
从小适应症走向大适应症,对于
国内的PD-1企业来说,无疑还需要一
段时间和更多的资金投入。当O药和K
药在国内大幅度降价带给中国患者实
惠的同时,也挤压了国内企业的盈利
空间。这或许会拖慢中国PD-1企业的
创新步伐。
虽然张江的CAR-T在国内独领风
骚,但是翻开国内CAR-T公司的供
应链,会惊讶地发现,关键设备和技
术都被国外企业垄断。其中,关键设
备、试剂、原料多来自跨国企业,且
价格较高。
CAR-T细胞制备涉及T细胞分
离、激活等步骤,需用到血细胞分离
淘洗机等多种设备、试剂及耗材。这
些关键设备及试剂供应商多来自跨国
公司,如GE、德国美天旎、赛默飞
世尔等。国内也有相应设备、试剂生
产商,其价格有些仅为进口产品的
1/10,但在产品质量方面相对落后。
因此国内研发企业大多选择采购进口
产品,这构成了CAR-T细胞生产过程
中近一半成本。
如果把CAR-T治疗视为一种
产品,病毒载体则可视为关键原
料,其制备过程及质量控制需要
大量资金投入。目前,全球仅有
OxfordBioMedica等几家企业,具有
病毒载体制备的核心技术和稳定的规
模化生产工艺,这几乎和传统制造业
的状况雷同:关键设备和技术仍然掌
握在别人手里。
技术创新: 笑傲江湖的倚天剑
“细胞治疗核心技术产业很长。
如何发展该产业?一定要集聚,避免
‘卡脖子’问题。”上海中医药大学
副校长陈红专说,“如何在模仿基础
上进行创新,避免靶点重复?在科学
监管上,我们需要根据国内的实际情
况发出自己的声音,我们应该有所作
为,张江应该更有作为!”
无论是PD-1抑制剂还是
CAR-T,中国的生物医药产业界几乎
与美国生物医药巨头亦步亦趋。中国
生物医药企业中的创新力量能够整合
如何在模仿基础上
进行创新,避免靶
点重复?在科学监
管上,我们需要根
据国内的实际情况
发出自己的声音,
我们应该有所作
为,张江应该更有
作为!
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在大量的RNA脱靶风险。“这一技术
可以应用于CAR-T细胞改造。”杨辉
说。他已经创办了一家公司,瞄准了
单碱基突变罕见病的基因编辑治疗。
安得倚天剑,跨海斩长鲸?
“从靶点发现到治疗,医院参与
到整个治疗方案过程,因此医院对于
细胞治疗领域非常重要。”陈红专建
议,医院应该与企业、科学家一起积
极参与到细胞治疗的产业发展。
张江有全产业链的优势,也有众
多的科技资源和人才资源。目前,张
江国际医学园区内的上海市质子、重
离子医院,国家儿童医学中心、上海
国际医学中心等医学产业资源,无疑
为细胞免疫治疗的科研、医疗和企业
结合,提供了一个很好的阵地。
张江的布局,上海的魄力,科创
中心的建设,必将奠定张江生物产业
永续的辉煌。
全球化的研发资源为自己所用。中国
的肿瘤免疫治疗也还只是处于仿制阶
段。只有基础理论的研究取得突破,
才能赋能企业界更多的技术创新和探
索。
目前批准的CAR-T细胞疗法需使
用患者自己的T细胞。因此,从某种
意义上说,这些疗法本质上是个性化
的。但是从商业角度来说,大规模生
产具有供应链和规模经济的药物才是
有价值的。
科学家们正在努力改进CAR-T
技术,一方面让它变得更加高效和安
全,另一方面则试图制造通用的、标
准化的CAR-T细胞。国外研究人员开
创了制造CAR-T细胞疗法的非病毒方
法,即基于转座子/转座酶的“睡美人
系统”,可以使用电穿孔技术将DNA
质粒转移基因到T细胞。DNA质粒比
病毒制造CAR-T细胞所用的慢病毒构
建体更便宜,而且“睡美人系统”可
以“当场”改造T细胞,而不需要等
待病毒改造的T细胞在生产设施中生
长。
通用CAR-T则是不少研究人员
追求的目标。早在2015年,Cellectis
公司就已有过基于基因编辑技术的
异体CAR-T疗法的成功案例。预计
Cellectis的异体CAR-T疗法的一
个供体可以提供高达500名患者的治
疗,因此成本将降低到诺华CAR-T疗
法的1/5左右。去年,Celyad公司的
同种异体 CAR-T 细胞产品在美国获
FDA批准进入临床,这也是第一个非
基因编辑的同种异体CAR-T临床项
目。
中国科学家也在相关领域做着研
究。不久前,中国科学院脑科学与智
能技术卓越中心研究员杨辉研究组改
进了单碱基编辑技术,消除了此前存
肿瘤免疫治疗企业云集浦东
36
Talent 人物
公子运文:数字江湖里的一柄“文脉神剑”
访达观数据创始人&CEO陈运文
替人来处理文字。目前,达观的文字
自动化处理产品已能够覆盖招股说明
书、上市公告、保险条款、银行借款
合同……其准确率在大部分处理场景
下已经提高到了98%。
未来,如果把每一个产业链里
90%重复性的文字工作交给计算机来
做,那么又能释放多少生产力和创造
力?
“这才是能推动人类社会进步的
事。”陈运文说。作为软件工程师,
他和达观数据的每一个人都渴望在这
场征程中找到自己的落脚点。
书生的江湖路
2015年夏天,陈运文创业了。
做的内容就是让计算机理解人类的语
言。在业内,这一技术称之为“自然
语言处理”,被冠之以“人工智能皇
时值初夏,上海浦东软件园里的
树越显繁茂了。每日清晨,人流从四
面八方涌入一幢幢格子楼中,再隐匿
于一台台电脑之后。乍看之下,这里
与任何一个现代办公楼并无二致。但
电脑屏幕上敲出几行代码后,有限的
物理空间刹时幻化作一片宽广天地。
“只有当软件真正为硬件赋能,
它才能创造出有品质的价值,并推动
各行各业发挥出更高的生产力,甚至
改变社会。”浦东软件园Y1座三楼的
一间名为“最大墒”的办公室里,陈
运文说着按下了键盘上的“Enter”
键。只见屏幕上的一个个文件开始自
动被打开、读取,同时在屏幕右侧的
程序框中,文档里的关键信息一一被
“贴”了出来——那是算法正在抽取
关键信息。几分钟后,基于这些文件
信息的汇报总表单完成了,顺带地,
算法还完成了校对。
这就是文档自动化处理。
代码和程序能为这个社会创造什
么价值?几年前,当互联网创业潮在
我国风起云涌的时候,这样的问题曾
在陈运文的心里被反复咀嚼过。
今天,软件塑造世界的时代已经
来临,陈运文带着他自己的创业项目
达观数据给出了他的答案:在文档处
理占用了大量企业资源的当下,达观
让计算机阅读文字的速度变成了人类
的500倍以上,进而能够让计算机代
只有当软件真正为
硬件赋能,它才能
创造出有品质的价
值,并推动各行各
业发挥出更高的生
产力,甚至改变社
会。
冠上的明珠”。
要知道,语言是人类特有的进化
产物。在所有的生物中,只有人类才
具有语言能力。短短的一句话可能表
达着包罗万象的含义。特别是中文,
堪称全球语言里最没有“模式”可循
的语言——仅以“方便”二字为例,
在不同的语境下至少可以表达四种不
同的含义。要用算法来模拟人的语言
逻辑,不但需要统计学、数学等计算
机科学的支持,更需要理解语言学,
并熟知语言在各行各业的应用范式
等,其复杂程度可见一斑。
越是有挑战的事,才越有挑战的
意义。
从小,陈运文是各项奥数竞赛的
冠军得主。南京大学本科毕业后,陈
运文继续在复旦大学深造,相继获得
计算机硕士和博士学位。那段时间
里,陈运文发表了大量国际顶尖的学
术论文,并最终以复旦计算机学院第
一名的成绩毕业,其博士论文是当年
全上海计算机领域唯一一篇上海市优
秀博士论文。这些大都和自然语言处
理相关。
不过,一直以来,拿着大量技术
积累的陈运文却一直不知道这些研究
结果可以运用到哪里能发挥最大价
值。
其实,人对核心技术的理解和掌
握,是需要时间去反复打磨、积累消
文 / 闻夏
37
Talent
人物
Talent
人物
达观数据创始人兼CEO陈运文。他相信,如果代码和程序能将人类从繁琐的文本处理工作中解放出来,
将进一步释放出人的创造力和想象力,进而创造价值。如今他正在这条筑梦路上
38
Talent 人物
化的;而技术要落实到应用场景去,
也是需要时间和契机的。很多时候,
没有人知道这个技术能不能有用、可
以用在哪一领域、什么时候可以用。
这是需要运气的。幸运的是,走
出象牙塔后,陈运文的这种书卷味一
直被“小心翼翼地呵护”了起来。
首先迎接陈运文的是盛大创新
院——这是中国互联网史上从未有过
的一个乌托邦式的所在。“没有经营
压力,没有KPI考核,没有部门之间
的隔阂。”陈运文曾这样描述道,在
这里,他可以自由地继续深入关于自
然语言的研究,而且“隔几个礼拜,
就有几号江湖上响当当的人物入职。
潘爱民,中国最懂计算机内核的专
家,我读的教科书就是他写的!他就
坐在离我不远的位子上,有不懂的问
题可以随时找潘老师聊。”
当年,盛大正处于巅峰状态,管
理层对盛大创新院的打造不惜重金,
以业内一流的薪水,从全国各地招聘
了很多一流的互联网人才。据说最初
是要模仿普林斯顿大学高级研究院。
这对陈运文而言,简直是个难得
的机会——它就像是技术的练兵场!
仅入职一年,陈运文就带领团队开发
出了一套个性化的内容推荐系统,涵
盖了获取新闻、深度分析、用户个性
化口味的建模和精准推荐等一系列服
务。
同时,他从各个部门中选出了一
批志同道合的伙伴,专门去参加各项
国际算法比赛:他们在国际计算机学
会的大数据挖掘竞赛中,拿到国际亚
军,创下中国大陆企业参赛的历史最
好成绩;在2012年伦敦大数据黑客
马拉松大赛和2014年ACM CIKM举
办的国际数据挖掘竞赛中,连夺两冠
军……这些队友中就有纪达麒、高翔
等,这些人无不成了陈运文独立创业
时的最佳搭档。
而后,陈运文逐渐把他的整套核
心技术打磨成熟,并隐约摸到了市场
应用的可能性。在盛大文学,陈运文
基于自然语言处理技术,开发出了针
对文本的自动审核系统,并搭建了文
学搜索引擎和推荐系统。这听上去,
简直像是达观数据的原型!
仗剑天涯,有兄弟就不怕
终于,时间走到2015年。
此时,陈运文自己已经在企业里
摸爬滚打了五年。算法技术更趋成熟
的同时,一幅文字处理技术的市场前
景图也逐渐在陈运文的心里展开。当
然,更重要的是,他的身边已经聚集
起了一群可靠又团结一致的伙伴。
“创业,必须拥有一支充满活力、靠
谱的团队。”陈运文说,这些伙伴
们,可都是一起经历过比赛的“洗
礼”,他们彼此熟悉、互相信任,而
且感情坚固。
到这个点,陈运文隐约感觉,是
时候了。
这年夏天,他们租下广兰路附近
的一间创客空间,放上两排桌子、几
台电脑,宣告达观数据成立。
达观早期创始团队中可以算得上
全国最顶尖级的算法工程师们,在我
国互联网最巅峰的时代,他们自愿放
弃高薪,降半薪加入到陈运文的这场
创业征程之中。达观数据的联合创始
人高翔隐隐道出其中的缘由;“陈总
是个很靠谱的人,我们都相信他。”
高翔记得,当年在盛大时,陈运文所
在的项目组要在企业内部推出一款新
的软件,遇到了很大的阻力,哪怕最
后的推行效果和陈运文的业绩考核并
不直接相关,但陈运文会一个个部门
人对核心技术的理
解和掌握,是需要
时间去反复打磨、
积累消化的;而技
术要落实到应用场
景去,也是需要时
间和契机的。
陈运文率队在各项国际算法比赛中屡创佳绩,如今,这些一起打比赛的伙伴都成了达观的核心成员
39
Talent
人物
功课”,遇到优秀的技术文章,陈运
文本人甚至会亲自点赞表扬,并转发
朋友圈。每周,各种各样的学术大牛
轮流来为员工做讲座,开阔眼界。而
部门内部管理更是体现了灵活、自主
的特色。但凡是员工们觉得不合理的
规章制度,即刻讨论、即刻修正。
“在团队管理上,一是要确保大方向
正确;二是确保团队充满活力,遇到
困难不退缩。同时给予每个员工足够
的重视度,让他们有收获、有价值
感。”陈运文说,如何在管理规范以
及灵活度上取得平衡,其实是一门很
深刻的学问。
如今看来,这套管理模式颇为有
效。在达观担任算法工程师的杨慧宁
坦言,尽管每天他都能接到猎头的电
话,但他从没想过离开达观。因为,
“在这里工作,能学到东西,而且有
价值感。”杨慧宁说,这里的层级界
限并不存在,能和一群“三观相同”
的人一起奋斗、聊天、打球,是一件
很开心的事情。”
陈运文也这样幸福过。不过,对
他来说,那种不问世事、沉浸于研习
的日子已是一去不复返。
如果说,他曾是数字江湖里的侠
士剑客,把剑招化作字符,在黑色的
屏幕中不断幻化成诗。那么如今的
他,则是一派掌门,他必须思考这套
“剑法”到底能卖多少钱。
人的成长就是如此。我们总是在
瓜熟蒂落时,挥手告别昨日,奔向江
川湖泊、奔向天高云阔、奔向自己心
中的彼岸。
只是,他还是一个充满书卷味的
人。但愿在路上的陈运文,依然能幸
运地被时光呵护,让他带着那份温润
和清雅,走向很远很远的地方。也
许,若干年后,再见到陈运文,大家
还是能说一句:嗯,他啊,还真是谦
谦君子,温润如玉啊。
去介绍、去推动。这种积极、靠谱的
工作态度给高翔留下了很深的印象。
“当年,我们一起参加国际比赛,压
力很大,有一阵子成绩并不是很理
想。”高翔说,但陈运文一直强调,
既然参加了,就一定要做到极致,
“宁可站着死”。这也是他们的态
度。
当伙伴们在广兰路继续雕琢算法
的同时,陈运文带着一份PPT出现在
真格基金的路演现场。一个小时的路
演后,陈运文成功说服真格方面直接
给出了六千万人民币的估值,实际投
资一千万,这是真格当年给出的最大
一笔天使轮投资。
于是,万事俱备。陈运文带领团
队正式向商业应用进军。作为练兵,
2016年,陈运文选择参加中国青年互
联网创业大赛。经过两天三场激烈的
比拼,达观数据最终以全场最高分夺
得全国冠军。“这个全国第一对我的
创业史太有意义了!达观的事业得到
了肯定!”陈运文说,这至少证明,
文本自动化处理的这条路是被看好
的。
而后,声名鹊起的达观迎来了第
一批客户,到如今,达观的文本自动
化处理系统已实现为金融、信贷、军
工、法律、电商、媒体、文娱等行业
提供多套解决方案,其客户群体遍布
招商银行、浦发银行、平安信托、德
勤、华为、中国联通等各类型企业。
“最大墒”的平衡
如今,团队管理、市场开拓成了
陈运文的工作重心。但偶有时间,他
还是喜欢走在一台台电脑中间,从同
事们“哒哒哒”的键盘声音中感受一
场“交响乐”。
在达观工作时间久了,人们发现
这个大老板真有点与众不同。一来他
从不发脾气,处事说话没有老板的架
子,可又偏偏自带威严感,“如果没
把事情办到位,心里总觉得对不起
他”。
二来则是他身上散发着与“理工
男”们截然不同的气息。今年三月八
日,陈运文亲自给每位女员工送花,
表达祝福。他甚至把自己对技术的那
点小心思藏在了每个办公室中——他
给自己的办公室取名“最大墒”,会
议室则叫“贝叶斯”。如果有来访者
问起,陈运文就会“沾沾自喜”地介
绍说:“没错没错,这些名字都是算
法。”
有趣的是,创业和算法之间似乎
也存在着一种关联性。算法最大墒描
述的是对不确定性和无序进行预测的
一种方法,这恰好也是创业最需要克
服的问题。
目前市场对于自然语言处理技术
还缺少一定的认知,陈运文坦言,这
一技术的不断迭代优化既离不开底层
算法,更不能缺少“语料”大数据的
训练。固然达观数据的文本智能处理
已经做到全球领先水平,要用到具体
的行业中去时,还是需要一定的数据
和训练时间以完成产品的打磨。“不
过,不少客户总是希望我们能够快速
给出一个完美的产品。”陈运文说。
虽然达观会针对特定行业,先从
互联网上采集几十亿字的文档资料,
摸索、挖掘其背后的逻辑。不过,他
们也需要特定客户在日常工作中所积
累的海量历史文本资料。只有两者结
合,才能培养出优秀的AI员工。对
此,他希望,企业能够保之以开放、
信任的态度。
在开疆扩土的同时,如何做好企
业内部管理也是陈运文的心头大事。
在陈运文的设想下,达观团队应具活
力和创造力,比如,重视技术、鼓励
自由探索。在达观,技术分享会和技
术文章输出是算法工程师们的“必备
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国色青·花
明正统、景泰、天顺三朝期间,政治动荡,民不聊生,百业凋零。时年,始于唐,长于元的瓷器珍品青花瓷
更曾被认为凋敝殆尽。百年之后的1988年、2014年,人们分别在景德镇挖掘出一批青花,定睛一看,大吃一
惊:风雨如晦中,她竟依然“绚烂多姿”——像是流落民间的公主,饱受颠沛之苦后,只在那门后,冷冷地
瞧着这炎凉世态。
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明正统(1436-1449)、景泰(1450-1456)、天顺三朝(1457-1464)正值十五世纪中期,在这短短的29年间,明王
朝政治动荡,历经了宦官干政、边境战争、皇权斗争、宫廷政变等重重危机。
1436年,宣德皇帝去世,其长子、年仅九岁的朱祁镇继位,年号正统。1449年,正统皇帝御驾亲征瓦剌,结果明军大败,
正统皇帝成了俘虏,史称“土木堡之变”。随后,正统皇帝的异母弟弟郕王朱祁钰为帝,年号景泰。第二年,瓦剌与明议
和,正统皇帝重新回到北京,成为名义上的太上皇。1457年,正统皇帝重新登上帝位,并改元天顺,这场政变史称“夺门
之变”,又称“南宫复辟”。
皮之不存,毛将焉附。我国青花瓷的发展也遭到一次重创。宣德八年,朝廷曾一次下令要求景德镇烧造龙凤瓷器44.35万
件。而正统年间却让御器厂停烧;景泰年间也有减饶州岁造瓷器三之一的记载;天顺年间甚至还因民生艰难而将原定烧造
13.3万余件的数量核减8万件。不仅官窑如此,这一时期还曾屡次下令严格禁止民窑烧造一些种类的瓷器。
……
这些青花作品诉说着历史,更见证着历史。
● 青花云龙纹大缸 | 上海博物馆藏
高65.5厘米,口径56.5厘米,高65.5厘米,
足径51.0厘米。缸身绘五爪行龙两条,双目
圆瞪,四肢健硕,须发飞扬,极具宣德遗风,
间以火珠祥云,气势恢宏。大龙缸制作极费工
料,因为体量巨大,胎壁甚厚,温度稍低则无
法烧透,稍高则易坍塌窑裂,烧制成功率仅
5%。
● 青花缠枝莲纹葫芦瓶 | 日本东京国立博物馆藏
● 白釉瓶 | 上海博物馆藏
高40.3厘米,口径8.1厘米,足径22.9厘
米。宋元时期的梅瓶一般均显得修长、挺
拔,而明初尤其是永乐时期的梅瓶一般较
为矮胖,腹部之下呈斜直状,造型显得敦
实厚重。此瓶有较为明显的永乐遗风。
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● 青花海水龙纹盘 | 故宫博物院藏
高4.0厘米,口径20.0厘米,足径12.5厘
米。内底青花双圈内绘蛟龙出海图。外壁近
口沿处绘钱纹边饰,腹部绘九条蛟龙腾舞于
海浪之间。此器釉面微微泛青色,与成化朝
的洁白有所不同。
● 青花海水瑞兽纹盘 | 故宫博物院藏
● 青花海水瑞兽纹碗 | 故宫博物院藏
高9.1厘米,口径20.2厘米,足径8.7厘米。碗
心绘有海水应龙纹,内外壁绘海水异兽纹。从
出土资料看正统至天顺朝常以瑞兽、海水作为
器物的装饰纹样。该期的青花海水瑞兽纹样,
为了凸显瑞兽等纹饰的主题位置常以较浓的青
花料描绘,而海水纹作为辅助纹样则用料较
浅,整副画面色彩浓淡相宜。
● 青花红彩海水龙纹碗 | 故宫博物院藏
高10.7厘米,口径15.3厘米,足径7.6厘米。九
条青花龙正仿若翻腾于矾红彩海水浪花之中。制
作时,工人先于釉下以钴料绘龙纹,罩透明釉后
入窑炉高温焙烧,然后于釉上用矾红彩画出浪
花,再入彩炉经低温烧成。除了矾红彩海、青
龙,这一时期,也有不少瓷器是青海、红龙,搭
配起来别有风味。
● 青花红彩海水海兽纹碗 | 上海博物馆藏
高9.6厘米,口径16.4厘米,足径5.5 厘米。碗外
壁的主题纹饰为海水瑞兽纹,以青花绘海水,以
矾红绘瑞兽,青、红相间,色泽清亮明快。海水
瑞兽纹在永乐时期的高足碗上就已出现,以青花
绘海水,以釉里红绘瑞兽。可见,永乐时期设计
的画稿一旦确定,就一直沿用下去。
因为政局动荡,人们一度以为正统、景泰、天顺
三朝是青花期的“空白时期”甚至是“黑暗时
期”。没想到,近30年来,随着田野考古的进展
和学界研究的深入,人们发现,“空白期”的瓷
业生产根本就不“空白”,这一时期的官窑、民
窑依旧蓬勃发展、持续烧造,它上承宣德、下启
成化,不仅有着继往开来的重要历史作用,更有
着绚烂多姿的面貌。
● 青花缠枝莲纹双耳蒜头瓶
景德镇市陶瓷考古研究所藏
这件瓷器出土于明代景德镇御器厂遗址。过
去,很多出土的这一时期的文物从造型到釉
彩、纹饰及制作工艺,都有着宣德和成化的风
格,因此不少制品都被划分为这两朝。1988
年和2014年,在对景德镇的考古挖掘中挖出
大量此类瓷器。与其他相关研究佐证,考古学
家们认定其中有不少瓷器是正统至天顺时期烧
制的。当然也有的瓷器可能属于连接这几个朝
代的产品。
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● 红彩狮球纹大盘 | 景德镇市陶瓷考古研究所藏
高6.6厘米,口径40.0厘米。内外除以釉下青花作
数道弦纹外,均以釉上红彩装饰,而内底青花双圈
内绘双狮戏球纹,内外壁绘有两组双狮戏球纹。从
很多细节可以看出,当年景德镇御器厂对官窑瓷器
生产的规范是何等的严密、细致。
● 斗彩鸳鸯莲池纹金钟碗
景德镇市陶瓷考古研究所藏
内外斗彩装饰。外壁口沿与圈足皆饰双
圈,腹壁绘两对鸳鸯游于四组荷花、红
蓼、茨菇、浮萍间,近底处绘仰莲瓣纹。
荷莲鸳鸯,亦被称为“满池娇”,元代瓷
器上即已出现青花满池娇图,明代宣德时
期最早出现斗彩鸳鸯莲池图瓷器,正统、
成化时期延续烧造。
● 青花梵文梨形壶
景德镇市陶瓷考古研究所藏
明成化年间,梵文自明宣德时期开始
出现于僧帽壶、高足碗等器物上,后
来更为流行,多见于碗、杯等器物
上。这些青花梵文瓷器,造型小巧,
胎薄,釉润,青花呈色淡雅,是青花
中的代表作品。
● 青花松竹梅纹绣墩 | 景德镇市陶瓷考古研究所藏
高48.0厘米,直径45.0厘米,腹径51.0厘米。器物侧
面纹饰分为五层:第一层饰以江崖海水纹;第二层饰
以锦地纹,期间隔以三线弦纹;第三层为装饰主题,
镂空雕塑松、竹、梅的组合装饰;其下四五层与一二
层对应分别饰以锦地纹与海水纹。松竹梅,合称“岁
寒三友”。古有“松竹梅,岁寒三友;桃李杏,春暖
一家”之说。
● 青龙翼龙纹花盆 | 景德镇市陶瓷考古研究所藏
● 青花云龙纹大缸
景德镇市陶瓷考古研究所藏
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● 特别鸣谢:本栏目由上海博物馆“灼烁重现:十五世纪中期景德镇瓷器大展”友情提供专业知识支持,特此感谢。
● 青花折枝花卉纹如意形枕 | 景德镇市陶瓷考古研究所藏
长34.0厘米,宽26.0厘米,高13.0厘米。枕面双线如意形开光,内饰青花
双折枝宝相花纹,枕外壁饰以四朵青花折枝宝相花纹,枕内壁局部刷釉,底
部涩胎,镂雕钱纹,是为了防止烧造时因内外温差过大而开裂。
陶瓷制枕始见于隋朝,宋代瓷枕造型最为丰富,磁州窑、定窑、景德镇窑等
各大窑场均大量烧造。明代景德镇御器厂烧造的官窑瓷枕极为罕见,2014
年珠山北麓空白期地层出土的瓷枕为最早的作品。
● 青花携琴访友图梅瓶 | 桂林博物馆藏
高38.2厘米,口径6.0厘米,腹径65.3厘米,
足径11.0厘米。腹部主题图案绘山水人物图,
取古文人雅士“携酒寻芳”及“携琴访友”之
意,颇富情趣。图中一高士神态怡然,坐骑徐
行。从其衣着服饰看应为朝廷官员。马前一琴
童扶琴引路,马后另一仆人肩担酒食随行。远
处群山滴翠,碧水横流。整图构图精妙,形神
兼备。笔法极为细腻,人物马匹器用景物比例
准确,层次分明,线条流畅。路旁柳枝随风摇
曳,人物衣饰亦隐约飘动,生动有趣,犹如一
幅精美的中国水墨画。
● 青花人物故事图罐 | 北京艺术博物馆藏。
腹部主题图案为两组历史人物故事:其一为文王
访贤,姜子牙垂钓江边;其二为三顾茅庐。显示
了极高的瓷绘艺术水平,可与绘画艺术相表里。
● 青花鱼藻纹梅瓶 | 桂林博物馆藏
图中鲫鱼、鳜鱼各一尾,悠然自得游
弋于荷塘之中。鲫鱼即鲋鱼,故此图
取“富贵有余”之谐意。
● 青花孔雀牡丹纹梅瓶 | 上海博物馆藏
斑斓华丽的羽毛、优雅摇曳的步伐,孔雀
自古被视为拥有“九德”的吉祥鸟,因此
时常出现在各类装饰中。这只瓷瓶上,洞
石牡丹间,孔雀步伐悠闲、姿态优雅。其
昂首挺胸、气宇轩昂,身披网纹,尾缀斑
点,流畅纤细的用笔和浓淡间或的着色令
其格外生动,栩栩如生。
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Suggestions ๔䄰ⵁ
浦东亟需通过强有力的
产融合作,支持浦东战
略性新兴产业发展,提
高战略性招商能力,
提升科创中心影响力。
《加强产融合作,提升
浦东战略性新兴产业能
级》报告结合国内及兄
弟省市在产融结合方面
的经验做法,针对上海
浦东发展新兴产业的战
略需求,提出策略建
议,为政府部门提供决
策参考。这里编辑部分
内容,以飨读者。
当今世界各国都在寻找下一轮经
济增长的动力,开始大力关注对国民
经济发展和国家安全具有重大影响力
的战略性新兴产业的培育。国内的其
他省市也已开始强调战略性新兴产业
的发展,通过投资与并购等方式引进
产业链龙头企业。
在产业竞争激烈的成长关键期,
浦东的产融合作政策对其抢占战略制
高点,推进科技创新,加速产业转型
升级具有深远意义。
国家高度重视战略新兴产业的发
展。截至2018年上半年,国内各级政
府引导基金总目标规模达58546亿元
(含引导基金规模+子基金规模),
其中,国家级政府引导基金目标规模
占政府引导基金整体目标规模14%。
各地方政府也重视战略新兴产业
发展,据不完全统计,截止2017年
底,共有22个省(区、市)发布了
23条关于战略性新兴产业的政策。从
目标规模上看,截至2018上半年,
各省级政府引导基金目标规模总额达
25399亿元,占全国总额的43%,排
名第一。各市级政府引导基金目标规
模达21662亿元,占全国总目标规模
的37%。
为促进战略性新兴产业发展、科
技创新,打造上海“四个品牌”——
上海服务、上海制造、上海购物、上
海文化,助力上海发展为全球科创中
做好新兴产业这道主菜 浦东还
欠一把“产融合作”的薪柴
心及卓越全球城市,上海市政府设置
了系列政府引导基金。
上海市创业投资引导基金由上海
市政府出资设立,成立于2010年,总
规模为55亿元。2011年,嘉定区区
财政出资,成立了首期12亿元人民币
规模的嘉定创业投资引导基金,目前
管理规模接近30亿元人民币。此外,
2017年,上海市政府批准设立上海产
业转型升级投资基金,一期规模为10
亿元人民币,基金投资期限为基金成
立之日起6年。
2017年9月23日,上海科创中心
股权投资基金管理有限公司正式揭牌
成立,目标管理规模为300亿元,首
期募资65.2亿元。该基金将重点关注
信息技术、生物医药、先进制造和环
保新能源等行业,促进产融集合,帮
助上海打造科创集群,造就中国的
“硅谷”。
2017年2月,上海宣布设立目前
国内规模最大的地方性集成电路产业
基金500亿元。该基金分为3个板块:
100亿元的上海集成电路装备材料基
金、100亿元设计业并购基金和300亿
元制造业基金。随着2017年7月集成
电路装备材料基金的签约成立,500
亿集成电路产业基金全面启动,全面
助力上海12英寸集成电路生产。
2018年8月,上海市政府成立上
海文化产业发展投资基金,通过设立
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应,形成3000亿的投资基金,促
进浦东战略性新兴产业的发展。
具体模式为:由母基金负责发
验室的建设进展明显。目前,张江已
经建成的大科学装置有上海光源、上
海超级计算中心、国家蛋白质科学研
究(上海)设施,正在建设的有超强
超短激光装置和自由电子激光装置。
张江租赁住房建设也于2017年10月正
式开工。
浦东科创中心建设以国家级实验
室建设、高端科研水平提升为特色,
目前在基础研发设施的建设、国家实
验室的建设、专利数量等方面都已取
到好的成绩,为提高科创中心的影响
力打下坚实的基础。
目前战略性新兴产业和先进制造
业的发展都处于关键期,浦东已有良
好的研发基础,可遴选具有实用价值
的科技成果,通过资金支持,着手进
行后续的研发推广,有助于将科研成
果转化为切实能提高生产力的产品或
技术。加速产业化进程,能吸引产业
链上下游的企业,共享基础设施,促
进产业内人员的交流,知识共享。产
业集聚也能带来人才集聚,成熟的产
业,能为浦东汇聚更多来自世界各地
的高端人才,从各方面提升科创中心
影响力。
基金,撬动更多社会资本重点投入影
视、演艺、动漫游戏、网络文化、创
意设计、出版、艺术品交易、文化装
备、旅游等九大重点产业领域。
战略性新兴产业的发展具有重大
意义。浦东需要完善产业促进政策,
加快建成一批引领性强、带动性大、
成长性好的重大项目,着力提升实体
经济发展质量和能级,走稳走实走好
新时代上海高质量发展之路。
营商环境就是竞争力,就是生产
力。营商环境的好坏,是影响区域经
济发展的重要因素。打造具有国际竞
争力的营商环境,是经济高质量发展
的重要保障,政府主导的产融合作项
目是优化营商环境的重要方面。
浦东政府公布的2017年度统计
年鉴表明:由生物医药、航空航天制
造业及新能源组成的三大战略性新兴
产业发展缓慢,全年实现产值518亿
元,由上年的增长3.6%转为下降3%。
浦东地区的三大战略性新兴产业规模
仍亟待提升。除了国际环境的影响
外,部分大企业外迁是浦东新兴产业
增速下调的重要原因。
政府优化企业成长环境,有助于
当地的安商、稳商工作,将已落户本
地的龙头企业和关键企业稳稳留住。
另一方面也有助于实施精准招商、战
略招商。
2015年,浦东新区明确提出要
“成为上海建设全球影响力的科创中
心的核心功能区”。至2017年底,浦
东建设“科创中心”核心功能实现进
一步聚焦。而张江科学城建设在一定
程度上代表了浦东核心功能区建设现
状。
第一,要素集聚明显。首先,人
才集聚明显。张江集聚了上海60%的
世界顶尖创新人才和“千人计划”
创业专家,一流研发创新人才5.38万
名。其次,产业集聚初见成效。2017
年,生物医药、集成电路、高端装备
和类脑科学、人工智能、精准医疗等
产业进一步产生集群效应。
第二,科研成果或科技实力显著
提升。C919大飞机的上天、5G中国
“芯”的诞生等重大科研成果与张江
息息相关。目前,中国1/3的1.1类新
药原创成果诞生于张江。基础类国际
一流科技成果先后有所突破。
第三,大科学设施集群和国家实
(一)成立浦东战略性新兴产业引
导基金
新区政府设立200亿新兴产业
策略与建议
引导基金,吸引社会资金建立600
亿母基金,由国有投资平台管理。
进一步通过专业子基金发挥杠杆效
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项目进行扶持,有利于主动吸引国
内外高端人才。在企业及产业发展
早期,直接投资可以吸引人才,使
项目落地,帮助科研成果与资本对
接,最终实现产业化;在成长期则
帮助企业成长壮大,增加市场份
额,提高竞争力,使企业能比较早
地达到上市条件。
(四)优化对科技企业的金融扶持
方式,改善产业生态
鼓励各担保机构为浦东新区的
科技企业提供担保。浦东新区可以
通过财政专项基金给相应的银行、
保险(担保)机构提供贴息、补
贴。新区政府可将对金融机构的考
核、奖励政策与其扶持中小企业的
力度挂钩:对于扶持本区科技企业
力度大的金融机构,在设立分支机
构的过程中给与支持;设立财政专
项资金,对服务本区科技型企业力
度大的金融机构提供奖励。
浦东新区政府设立担保基金,
与国家融资担保中心和上海市融资
担保中心建立战略合作。有两种合
作方式:方式一,新区的担保基金
在对新区的科技企业提供担保后,
寻求国家或上海市融资中心的再担
保,实现信用增级。方式二,新区
的担保基金再对金融机构的剩余风
险敞口提供再担保、补充担保等,
最终对金融机构的担保成数争取
达到90%,降低金融机构的信贷风
险,提高贷款积极性,优化浦东新
区产融合作环境。
阿文 整理
起、设立专业的子基金,对子基金
投资的产业方向、阶段、投资规模
和地域范围进行约定,评估选择
专业化的投资管理机构;子基金
由专业化的投资管理机构进行管
理,市场化运作;由母基金对投
资管理机构的绩效进行管理、考
核。母子基金模式的优点是能吸引
社会投资,放大资金杠杆,同时子
基金的市场化运作和专业化管理,
可以提高资源配置效率,获取优质
的投资项目。
母基金是管理枢纽,在投前、
投中、投后进行集成管理。投前参
与团队综合评估,参与新产品设立
委员会决策,产品法律框架和核心
条款充分预沟通,在投资大方向上
对子基金给予指导;投中获得信息
单向开放,参与项目共同调研、推
动共同投资,评估实际项目与投前
策略的一致性,进行风险管控;投
后独立对投资组合公允估值,参与
平台对团队的绩效评估,整合增值
服务资源。
(二)设立专项产业基金与国家、
上海市的资金进行战略性匹配
设立专项产业基金与国家政策
性银行和市级资金对接,降低中小
企业长期贷款成本。以国家开发
银行为例,截至2016年10月末,
国开行累计发放科技贷款4782亿
元,贷款余额2754亿元,支持科
技类项目1031个。2017年,国开
行发放战略性新兴产业贷款3443
亿元,同比增长45.2%,在全年贷
款余额中占比6.15%,着力支持集
成电路、新能源汽车、新材料等重
点领域。
浦东新区可设立专项基金,对
接国开行的战略性新兴产业贷款。
可以通过财政贴息,鼓励国开行
对浦东的科技企业提供中长期贷
款。目前国开行中长期贷款(一年
以上)基准利率为4.75-4.90%不
等,一定程度的财政贴息,可以降
低企业的长期融资成本,促进企业
进行固定资产投资和研发,提高装
备水平和创新能力。
专项基金也可作为对国家和上
海市产业基金提供配套的子基金,
在国家和上海市产业基金投资的基
础上,对浦东新区的战略新兴产业
进行配套投资,提高投资强度,壮
大产业,助力浦东新区经济的高质
量发展。
(三)成立创新创业基金投资浦东
战略性项目,促进科技成果产业化
大力引进大飞机、集成电路、
生物医药、新能源汽车等重点扶持
领域的院士、千人、长江学者、青
年千人等学科带头人和专利,对接
“上海千人计划”等市级政策,
通过创新创业基金的投资鼓励高
端人才和技术落户浦东,为上海打
造有全球影响力的科创中心提供有
力支撑。
围绕浦东战略性新兴产业发
展,通过创新创业基金对战略性
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Case Study 科评案例
决定性的报告
CASE STUDY
科评案例